Impact of cancer cell plasticity on tumor immune microenvironment and immunotherapy response
- Autores: Laura Lorenzo Sanz
- Directores de la Tesis: Purificación Muñoz Moruno (dir. tes.), Francesc Vinyals Canals (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ignacio Javier Melero Bermejo (presid.), Ernest Nadal Alforja (secret.), Bruno Sainz Anding (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La mayoría de los carcinomas escamosos de piel (cSCCs) se tratan con éxito mediante escisión quirúrgica. Sin embargo, el 5-8% de los casos desarrollan recurrencias, las cuales están asociadas a un crecimiento agresivo, progresión de la enfermedad y una limitada supervivencia de los pacientes. Hasta hace unos años, los cSCCs avanzados y/o metastásicos eran tratados con quimioterapia y radioterapia con escasos beneficios clínicos. Sin embargo, recientemente se aprobó el uso de cemiplimab y pembrolizumab (anticuerpos anti-PD-1) para el tratamiento de este tipo de tumores.
Estudios previos en otros tipos tumorales indicaron que las características de las células tumorales pueden influenciar el microambiente inmunitario y, a su vez, estas células inmunitarias pueden desempeñar un papel importante en la progresión de la enfermedad, en el desarrollo de la metástasis y en la respuesta a la terapia. El objetivo principal de esta Tesis es identificar el impacto de la plasticidad de las células tumorales en el microambiente inmunitario y en la respuesta a la inmunoterapia, con el fin de establecer las bases para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para los cSCCs avanzados y/o metastásicos.
Nuestros estudios realizados en modelos de ratón demuestran que las características de las células tumorales cambian durante la progresión del cSCC, pasando desde estadios en los que conservan rasgos de diferenciación epitelial (en WD-SCC) a estadios completamente mesenquimales (en PD/S-SCC), a través de la aparición de estadios híbridos epiteliales-mesenquimales (en MD/PD-SCC). Mediante ensayos de citometria de flujo y de immunohistoquímica, hemos observado que la aparición de las células tumorales híbridas y mesenquimales se correlaciona con un enriquecimiento de células T reguladoras, células mieloides supresoras (MDSCs) y macrófagos con polaridad M2 en muestras de cSCCs de ratón y de pacientes. Este ambiente inmunosupresor se asocia a su vez con un aumento de la infiltración de linfocitos T CD8+ y de células natural killer (NK) inactivos en el tumor, que se caracterizó por un aumento de la expresión de receptores de puntos de control inmunitario (IC) tales como PD-1, TIM-3, LAG-3 y TIGIT. Además, se observó que las células tumorales epiteliales y mesenquimales desarrollan diferentes mecanismos de evasión inmunitaria mediante cambios de la expresión de ligandos de IC, así como a través de la pérdida de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC-I), el cual es necesario para su reconocimiento por parte de los linfocitos T CD8+. En concreto, mientras que las células tumorales epiteliales expresan mayoritariamente los ligandos PD-L1, MHC-II, Galectina-9 y CD86, las células tumorales mesenquimales reducen la expresión de estos ligandos e inducen la expresión de CD80 y CD155. Estos resultados indican que el patrón de expresión de ligandos de IC podría tener un importante impacto en la respuesta a la inmunoterapia basada en inhibidores de IC por parte de los pacientes con cSCCs avanzados y/o metastásicos.
Posteriormente, evaluamos como el ambiente inmunosupresor y el patrón de expresión de ligandos de IC podría afectar a la respuesta a la terapia mediante el uso de inhibidores de IC o la depleción de poblaciones inmunosupresoras tales como las MDSCs o los macrófagos. Nuestros estudios demuestran que los WD-SCCs de ratón compuestos mayoritariamente por células tumorales epiteliales responden a la terapia anti-PD-L1. Esta respuesta es dependiente de la reactivación de los linfocitos T citotóxicos y de la reducción del reclutamiento de macrófagos de tipo M2 y M-MDSCs al tumor. No obstante, los tumores PD/S-SCCs de ratón compuestos por células tumorales de tipo mesenquimal son refractarios a la terapia anti-PD-L1, pero muestran una buena respuesta a la terapia anti-TIGIT, de acuerdo con la mayor expresión de su ligando CD155 por las células tumorales, los macrófagos de tipo M2 y las células dendríticas. Finalmente, la depleción parcial de MDSCs tras el tratamiento con anti-Gr1 bloquea la progresión de las células tumorales hacia el estado mesenquimal y reduce la infiltración de macrófagos de tipo M2, lo que podría contribuir a potenciar la respuesta antitumoral de los linfocitos T citotóxicos y las células NK. Además, el tratamiento con anti-CSF1R promueve una reducción de la infiltración de los macrófagos de tipo M1 y M2, así como de las M-MDSC al tumor, lo que podría contribuir a reducir el microambiente tumoral inmunosupresor.
En conjunto, nuestros datos indican que no solo la presencia de células tumorales híbridas y mesenquimales, sino también la inducción de la expresión de ligandos de IC alternativos y el reclutamiento de diferentes poblaciones de células inmunosupresoras en los cSCCs podría tener un papel muy importante en la respuesta a la inmunoterapia. Estos resultados abren las puertas a poder desarrollar terapias basadas en la combinación de varios inhibidores de IC o en la combinación de inhibidores de IC junto con la depleción de poblaciones inmunosupresoras con el fin de potenciar la respuesta inmunitaria adaptativa e innata en función de las características de las células tumorales. Por lo tanto, estas estrategias nos pueden permitir encontrar nuevas terapias para superar la resistencia primaria o adquirida a los tratamientos de inmunoterapia por parte de los pacientes con cSCCs avanzados y/o metastásicos
