Antagonistas de los receptores de la endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa 5 en esclerodermia: Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y prevención de complicaciones vasculares

• Autores: Melani Pestaña Fernández
• Directores de la Tesis: Carmen Pilar Simeón Aznar (dir. tes.), Manuel Rubio Rivas (dir. tes.), Ramon Pujol Farriols (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Albert Selva O'Callaghan (presid.), Francisco Javier Narváez García (secret.), José Manuel Porcel Pérez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Reumatología
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• Resumen

  • La esclerodermia o esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad multisistémica caracterizada por fibrosis y esclerosis de piel y órganos internos, afectación vascular y componente autoinmune. Entre sus manifestaciones más frecuentes, la hipertensión arterial pulmonar (HAP) constituye la principal causa de mortalidad, pero existen otras manifestaciones vasculares en forma de vasculopatía periférica, como el Fenómeno de Raynaud (FR), las úlceras digitales (UD) y la afectación renal en forma de crisis renal esclerodérmica (CRE). La afectación microvascular es el evento que inicia la cascada etiopatogénica y sobre el que existen más tratamientos dirigidos a intentar revertir la disfunción endotelial. Los antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE) e inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (IPDE-5) han demostrado beneficios en el tratamiento de la HAP, del FR y de las UD, pero existen pocos estudios acerca de su posible papel preventivo. Por otro lado, la monoterapia con ambos fármacos en HAP es efectiva, pero dada la gravedad y morbimortalidad asociada en pacientes con HAP y ES (ES-HAP) la tendencia es a iniciar tratamiento combinados con varios fármacos, aunque no hay estudios que demuestren una mayor supervivencia.Esta tesis doctoral pretende evaluar el papel de las terapias vasculares orales con ARE e IPDE-5 en las manifestaciones vasculares con mayor prevalencia y morbimortalidad.El objetivo del primer estudio fue comparar la supervivencia entre los pacientes con ES-HAP tratados con monoterapia o terapia combinada, mediante un estudio que evaluaba la eficacia y seguridad del tratamiento de la ES-HAP. El tratamiento combinado secuencial mejoró la supervivencia respecto al tratamiento con monoterapia y el tratamiento combinado inicial mostró una tendencia a una mayor supervivencia no estadísticamente significativa, probablemente por el tamaño muestral y las diferencias basales entre grupos. Además, el tratamiento combinado secuencial fue un factor protector de mortalidad en ES-HAP con un descenso de la mortalidad del 77% en comparación con monoterapia y la clase funcional NYHA IV fue un factor de riesgo de mortalidad en HAP-ES. El objetivo del segundo estudio fue valorar el uso de los ARE e IPDE-5 como tratamiento preventivo de complicaciones vasculares, concretamente sobre la incidencia de HAP y CRE en pacientes tratados con ES y UD tratados con dichos fármacos. No se objetivaron diferencias en la incidencia de HAP y CRE entre los pacientes con UD tratados con ARE y/o IPDE-5 en comparación con los pacientes no tratados. Tampoco hubo diferencias en el tiempo hasta el desarrollo de HAP entre ambos grupos. No obstante, sí seobjetivó un retraso en el tiempo hasta la aparición de CRE en los pacientes tratados con ARE y/o IPDE-5 de un 7,6±5,8 años vs. 2.9±5,3 años en pacientes no tratados, lo cual sugiere un posible papel preventivo de estos fármacos en el desarrollo de CRE. Además, el retraso en la presentación de CRE en pacientes con tratamiento vasodilatador sugiere que existen otros factores distintos de la endotelina-1 y el óxido nítrico que podrían intervenir en la patogenia de CRE, como la hiperestimulación del eje renina-angiotensina o factores profibróticos, y que en pacientes con mayor riesgo de CRE y tratamiento vasodilatador (por ejemplo con subtipo difuso y anti-RNA polimerasa III positivo) se debería contrtolar la presión arterial y función renal más allá de los primero 5 años del debut de la ES para detectar casos de CRE tardía.