Target therapy in rhabdomyosarcoma: Discovering new targets and opportunities
- Autores: Estela Maria Prada Varela
- Directores de la Tesis: Jaume Mora Graupera (dir. tes.), María Immaculada Hernández Muñoz (codir. tes.), Neus Agell Jané (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Soledad Gallego Melcón (presid.), Francesc Vinyals Canals (secret.), Beat W. Shäfer (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
El rabdomiosarcoma (RMS) pediátrico es un tumor del desarrollo que afecta a niños y adolescentes. El RMS es un sarcoma de tejidos blandos de alto grado cuyas células recuerdan a precursores embriológicos musculo esqueléticos. Clásicamente, se han definido dos subgrupos principales de RMS basados en características histopatológicas: Embrionario (ERMS) y Alveolar (ARMS). Además, la presencia de translocaciones oncogénicas de FOXO1 definen los subgrupos moleculares RMS Fusión Positivo o Fusión Negativo.
A día de hoy las tasas de supervivencia global a 3 años para los pacientes de RMS recurrente/refractario son todavía muy bajas. Esta tesis surge de la necesidad de identificar nuevos tratamientos dirigidos eficaces para pacientes pediátricos de RMS, así como de la necesidad de identificar los biomarcadores de respuesta adecuados.
La tesis se inicia con un enfoque funcional inhibiendo el eje IGF y sus principales vías de señalización intracelulares PI3K/AKT/mTOR y MEK/ERK, que encontramos activas en muestras primarias, así como en modelos derivados de pacientes. El nuevo anticuerpo monoclonal IGF1/2, m708.5, resultó ser activo en un subconjunto de RMS particularmente dependiente de la vía IGF/AKT/mTOR. De forma interesante, descubrimos que el inhibidor pan-AKT competitivo por ATP Ipatasertib era muy activo y provocaba la regresión del tumor en un subconjunto de modelos derivados de pacientes. Pudimos clasificar los modelos primarios de RMS y sus muestras parentales en dos subgrupos: dependientes de Ipatasertib y no dependientes de Ipatasertib.
Además, los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos in vivo mostraron una respuesta dosis dependiente a este inhibidor. Por otra parte, los RMS más sensibles al inhibidor de AKT Ipatasertib se correspondían con aquellos RMS resistentes al inhibidor de MEK, Trametinib. Curiosamente, el inhibidor alostérico de AKT, Miransertib, no recapitulaba la eficacia observada con Ipatasertib en nuestros modelos de RMS.
En esta tesis, se pudo correlacionar la sensibilidad a Ipatasertib con los niveles de expresión del gen PRKG1, posicionando por primera vez PRKG1 como marcador predictivo de respuesta in vivo a Ipatasertib. Además, PRKG1 se encontró expresado de manera diferencial en RMS frente a cualquier otro tumor del desarrollo. Por otro lado, la depleción génica de PRKG1 en un modelo de FP-RMS mostró una firma genética enriquecida en la expresión de genes miogénicos. Los actuales estudios en marcha nos ayudaran a determinar el mecanismo de PRKG1 en el bloqueo miogénico en RMS.
