Implicación de la fase terminal del complemento en las microangiopatías trombóticas
- Autores: Miquel Blasco
- Directores de la Tesis: José Maria Campistol Plana (dir. tes.), Marta Palomo De Udaeta (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Santiago Rodríguez de Córdoba (presid.), María José Soler (secret.), Fernando Fervenza (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Ante la sospecha clínica y/o confirmación histológica de una microangiopatía trombótica (MAT), es fundamental llevar a cabo un amplio y rápido diagnóstico diferencial. Existen múltiples entidades que pueden ser responsables del daño endotelial que precede a la lesión microangiopática. Además, dado que se trata de enfermedades sistémicas, su presentación clínica es muy variable y dificulta el diagnóstico.
En el Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa), la disregulación de la vía alternativa del complemento sobre superficies celulares es la responsable principal del desarrollo de MAT. En la última década, la administración de fármacos para el bloqueo de la fase terminal del complemento (anticuerpos monoclonales frente a la molécula de C5) ha cambiado el pronóstico de esta enfermedad, especialmente con su uso temprano. No obstante, el diagnóstico del SHUa requiere la exclusión de todas las causas alternativas de MAT, demorando en ocasiones el inicio de un tratamiento específico. Debido a que la estrategia de bloqueo del complemento en el SHUa es tan eficiente y a la gravedad de algunas formas secundarias de MAT, se ha explorado también el uso de dichos fármacos en diferentes enfermedades con aproximaciones y resultados dispares.
Por todo ello resulta crucial el desarrollo de herramientas que permitan la identificación temprana de los procesos fisiopatológicos implicados en las distintas causas de MAT. Estas permitirían acortar los tiempos diagnósticos y el consiguiente inicio precoz de terapias dirigidas.
A partir de los razonamientos expuestos, la presente Tesis Doctoral plantea la hipótesis que el sistema inmune innato desarrolla un papel etiopatogénico en distintas formas de MAT. Vinculados con dicha hipótesis, los objetivos de esta Tesis Doctoral se centran en evaluar el potencial papel de la sobreactivación de la fase terminal del complemento en la patogenia de las diferentes causas de MAT y en explorar si la monitorización de dicha actividad es una herramienta útil para determinar la evolución de la patología en relación con los tratamientos aplicados (análisis de la respuesta, ajuste de dosis y detección de recurrencia).
En la metodología de los trabajos expuestos en esta Tesis Doctoral se ha utilizado un modelo in vitro de cultivo de células endoteliales microvasculares humanas que han sido expuestas a suero o plasma de pacientes con MAT de diversos orígenes. La sobreactivación del complemento se ha inferido comparando el depósito de complejo de ataque de membrana (CAM o C5b-9), en términos de superficie cubierta y evaluado mediante inmunofluorescencia, entre muestras de pacientes con MAT y muestras de controles sanos.
Los resultados del artículo Complement Activation and Thrombotic Microangiopaties, demuestran que la evaluación del depósito de C5b-9 generado por muestras de suero de pacientes con SHUa permite identificar una sobreactivación de la fase terminal del complemento en la fase aguda de la enfermedad, y una normalización de esta vía en el momento de la remisión. No obstante, los resultados presentan un elevado coeficiente de variación. Por ello, se compara dicha aproximación con una modificación técnica que utiliza muestras de plasma activado (plasma citratado mezclado en proporción 1:1 con suero de donantes sin patología previa) en lugar de suero. En este caso, los resultados confirman el papel del complemento en el debut del SHUa, siendo más notables, consistentes y reproducibles que los obtenidos con muestras de suero. Además, dicha técnica podría ser útil para monitorizar la respuesta (parcial o completa) de los pacientes al tratamiento, titular las dosis del fármaco recibido, es decir individualizar el tratamiento, e identificar recurrencias. En cuanto a la valoración de otras formas de MAT, la evaluación del depósito de CAM inducido por muestras de plasma activado pone de manifiesto una sobreactivación de la fase terminal del complemento en pacientes con síndrome de HELLP y pre-eclampsia, mientras que esta no se da en casos de hipertensión maligna.
Los resultados del artículo Complement as the enabler of carfilzomib-induced thrombotic microangiopathy, sugieren una potencial participación de los componentes terminales del sistema del complemento en la MAT asociada al inhibidor del proteosoma carfilzomib. Así mismo, la evaluación del depósito de C5b-9 generado a partir de muestras de plasma activado podría resultar útil para identificar aquellos pacientes que serian tributarios de un bloqueo selectivo de C5 e incluso para monitorizar la respuesta a dicho tratamiento.
Con todo ello, esta Tesis Doctoral permite concluir que la evaluación del depósito de complejo de ataque de membrana –en un modelo in vitro de células endoteliales– generado a partir de plasma activado, es una herramienta útil para apoyar el diagnóstico clínico del SHUa, así como analizar la respuesta al tratamiento y monitorizar la evolución de la enfermedad. Del mismo modo, esta técnica abre la puerta a explorar el papel de la fase terminal del complemento, y las consecuentes potenciales implicaciones terapéuticas, en otras formas de MAT, como las asociadas al embarazo (pre-eclampsia y Síndrome de HELLP) y al tratamiento con carfilzomib.con potenciales implicaciones terapéuticas.
