Streptococcus pneumoniae, resistance and disease in adults in the era of conjugate vaccines
- Autores: Jordi Cámara
- Directores de la Tesis: Carmen Ardanuy (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María del Carmen Cabellos Mínguez (presid.), Juan Jose Gonzalez Lopez (secret.), Emmanuelle Varon (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Streptococcus pneumoniae es uno de los patógenos humanos más importantes, siendo uno de los principales agentes etiológicos de enfermedades graves como neumonía o meningitis y otras menos graves como puede ser la otitis media. S. pneumoniae se adhiere al epitelio respiratorio y forma parte de la microbiota nasofaríngea. Esta colonización nasofaríngea es más frecuente en los niños pequeños (porcentajes de colonización de alrededor 27-65%) mientras que en adultos la frecuencia de colonización suele ser inferior, alrededor del 10%. En los últimos años la introducción de las vacunas conjugadas neumocócicas (VCNs) en niños ha cambiado la epidemiología de las enfermedades neumocócicas. Debido a que la vacunación mediante VCNs previene el estado de portador de aquellas cepas con serotipos incluidos en la vacuna, la transmisión de estos serotipos se ve reducida y se produce un efecto beneficioso de protección de grupo (“herd protection”) en la población no vacunada. En España se han comercializado tres PCVs: PCV7 (introducida en 2001), PCV10 (en 2009) y PCV13 (que sustituyó a la PCV7 en 2010). Todas ellas se administraron de forma voluntaria sin estar incluidas en el calendario de vacunación hasta el año 2015, en el que la PCV13 pasó a formar parte de las vacunas incluidas en el calendario de vacunación sistemática gratuita en niños.
Esta tesis tiene como objetivo principal estudiar el efecto de la introducción de las PCVs en niños en la enfermedad neumocócica invasiva en adultos (ENI). Los trabajos incluidos en esta tesis se centran en describir los efectos de la introducción de las PCVs en España sobre la epidemiología de la ENI en adultos. En concreto, en esta tesis se han estudiado los cambios en la incidencia de ENI, en las tasas de resistencia antibiótica, en los clones responsables de ENI y en las características clínicas de los pacientes en la era de las PCVs.
La primera parte de esta tesis muestra como la introducción de la PCV13 en España en el año 2010 causó un rápido descenso en las tasas de incidencia de ENI en adultos. La incidencia global de ENI se redujo un 33.9% desde el periodo 2008-2009 hasta el 2012-2013. Estos resultados se relacionaron con un descenso en la incidencia de aquellos serotipos incluidos en la PCV7 (descenso del 52.7%) y de los adicionales PCV13 (descenso del 55.0%), mientras que los serotipos no vacunales se mantuvieron estables. La reducción en las tasas de ENI fue mayor en la Comunidad de Madrid, comunidad en las que las PCVs (PCV7 y posteriormente PCV13) se incluyeron en la vacunación sistemática infantil en 2009. Respecto a los serotipos adicionales PCV13, todos descendieron excepto el serotipo 3 que se mantuvo estable lo que puede indicar una menor efectividad de la PCV13 en prevenir la ENI debida a este serotipo. Por otro lado, se observó un cambio en dos serotipos no vacunales: un descenso en el serotipo 8, probablemente debido a la desaparición de un brote en adultos jóvenes en la región de Madrid en los años previos, y un incremento en el serotipo 6C que puede indicar una ausencia de la descrita reactividad cruzada con el serotipo 6A (incluido en la PCV13). Respecto a los datos de sensibilidad antibiótica, se observó un incremento no estadísticamente significativo en la frecuencia de aislados no sensibles a penicilina (MIC≥0.12 mg/L, 22.7% vs 26.8%, p = 0.065), cefotaxima (MIC>0.5 mg/L, 10.1% vs 12.5%, p = 0.14) y en la de aislados MDR (13.1% vs 16.2%, p = 0.08), mientras que la incidencia debido a estos aislados resistentes se mantuvo estable.
Como detectamos un aumento de las tasas de no susceptibilidad a la penicilina y a la cefotaxima tras la PCV13, en el segundo trabajo nos propusimos estudiar el impacto de las PCV sobre la incidencia de la ENI debido a las cepas no sensibles a penicilina y MDR. El período analizado (1994-2018) incluye dos momentos clave para el estudio de la evolución de la ENI como son la introducción de las vacunas PCV7 y PCV13 en los años 2001 y 2010, respectivamente. En el estudio analizamos los cambios en la incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva, la evolución de los clones responsables de la multirresistencia y las características clínicas de los pacientes durante los últimos 25 años. Los resultados mostraron que las PCVs han tenido un efecto beneficioso sobretodo en la disminución de la incidencia de cepas resistentes (riesgo relativo [RR] comparando el periodo 1994-2000 con el periodo 2016-2018: 0.70 [95%IC 0.53–0.93]) mientras que su impacto sobre la incidencia de ENI debida a cepas sensibles ha sido limitado (RR 0.96 [95%IC 0.80–1.16]). Estos datos muestran que mientras la incidencia global de ENI en la población adulta ha mostrado un leve descenso, no estadísticamente significativo (RR 0.87 [95%IC 0.74–1.02], las tasas de resistencia a la mayoría de antimicrobianos han descendido. Con respecto a los genotipos resistentes, alrededor del 50% de la ENI actual debida a cepas resistentes está causada por dos clones: Spain9V-ST156 (serotipo 11A) y Denmark14-ST230 (serotipo 24F). En el trabajo también evaluamos las tasas de cobertura de dos vacunas que actualmente están en desarrollo (PCV15 y PCV20) concluyendo que casi la mitad de las cepas multiresistentes actuales expresan serotipos no incluidos en estas vacunas por lo que su eficacia con respecto a la resistencia antibiótica puede ser limitada. Por último, también analizamos las características clínicas de los pacientes con ENI concluyendo que, a pesar de no ser un factor independiente asociado a mortalidad, las cepas resistentes aparecen sobretodo en pacientes con peor pronóstico (edad avanzada, más comorbilidades, adquisición nosocomial y antibioterapia previa) lo que conlleva una mayor mortalidad.
La última parte de esta tesis se centra en el estudio mediante WGS de la evolución genética del clon Spain9V-ST156 (PMEN3) durante un periodo de 30 años (1987–2016). En España, este clon ha sido el más frecuente entre las cepas resistentes a β-lactámicos causantes de ENI y clásicamente se ha asociado a los serotipos 9V y 14. En nuestro estudio este clon ha sido responsable de más del 12% de todos los casos de ENI en adultos durante los años 90. La introducción de la PCV7 en el año 2001 (incluyendo serotipos 9V y 14) hizo que la incidencia del clon PMEN3 progresivamente disminuyera pero la aparición de cepas expresando el serotipo 11A (no incluido en la PCV13) durante los últimos años ha permitido a este clon mantenerse como una causa importante de ENI. El estudio mediante WGS permitió identificar 6 linajes dentro de este clon con prevalencias distintas a lo largo del tiempo. Todos los linajes derivaron del original ST1569V excepto el último (ST652111A) que se originó a partir del linaje ST8389V mediante un evento de intercambio capsular con la adquisición del tipo capsular 11A. Mediante WGS también se pudo constatar la existencia de dos linajes distintos del serotipo 14 con el mismo ST156 que emergieron de forma independiente durante los años noventa y que no podían ser fácilmente detectables con las técnicas de tipado habituales. Además, el estudio mostró evidencia de eventos de recombinación en tres regiones cromosómicas: el operón capsular (intercambio capsular) y las regiones adyacentes que contienen los genes pbp2x and pbp1a, el gen murM y la región con los genes pbp2b–ddl. De esta forma, todas las regiones cromosómicas que habían sufrido cambios a lo largo del tiempo estaban relacionadas con eventos de intercambio capsular o de resistencia a β-lactámicos, lo que evidenciaba el impacto por un lado de las vacunas conjugadas y por el otro de la presión antibiótica en la evolución de este clon. Por último, a pesar de los cambios genéticos detectados, no se encontraron diferencias en las características clínicas de los pacientes a lo largo del tiempo lo que mostraba la importancia de su background genético. En este sentido, la mayoría de cepas presentaban profagos con la presencia de genes que codifican para proteínas PblB, recientemente relacionadas con agregación plaquetaria y aumento de mortalidad en ENI.
