Resumen de Biomarkers and combinatorial drug targets for a personalized therapy in colorectal cancer
La epigenética es uno de los principales mecanismos encargado de regular muchas de las funciones del ADN gracias a diferentes marcas que se depositan a lo largo de los nucleosomas para desencadenar cascadas de expresión génica específicas. Dentro de estas marcas, se encuentren los factores remodeladores de la cromatina, y su desregulación en enfermedades como el cáncer ha sido ampliamente descrita. Debido a la función que juegan los factores de cromatina en regular el acceso al ADN, hipotetizamos que podrían desempeñar una función facilitando o impidiendo que las principales quimioterapias en cáncer colorrectal (CCR), FOLFOX y FOLFIRI, pudiesen impactar correctamente el ADN para realizar su función citotóxica.
En esta tesis, hemos realizado un cribado de pérdida de función con más de 7.300 shRNAs contra 912 factores epigenéticos y remodeladores de la cromatina para elucidar su papel en la quimioresistencia en CCR. Para ello, tratamos una línea celular de CCR, HT-29, con dos tipos de quimioterapia (FUOX y FUIRI) durante 4 ciclos consecutivos para imitar la pauta de tratamiento recibida por un paciente en la clínica. Una vez finalizados estos tratamientos, se secuenció toda la librería para ver qué shRNAs habían desaparecido y cuáles se habían enriquecido en comparación a un control no tratado. De esta manera, los shRNAs que hubiesen desaparecido indicarían menor viabilidad celular y por lo tanto una acción sensibilizadora del gen diana;; por otro lado, aquellos shRNAs que estuviesen enriquecidos indicaría que disminuir la expresión de esos genes diana favorece la supervivencia de las células ante la quimioterapia, es decir, las hace más resistentes.
