Caracterización de los eventos inmunológicos diferenciales en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña tratados con quimioterapia con o sin ipilimumab

• Autores: Max Hardy Werbin
• Directores de la Tesis: Edurne Arriola Aperribay (dir. tes.), Teresa Mampel Astals (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Enriqueta Felip Font (presid.), Pablo Engel Rocamora (secret.), Margarita Majem (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
      • Anticuerpos
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Medicina interna
      • Enfermedades pulmonares
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • El cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) es el subtipo mas agresivo del cáncer de pulmón. Mas de la mitad de los pacientes se diagnostican con enfermedad diseminada, donde el tratamiento de elección desde la década de 1980 ha sido la quimioterapia basada en platino. A pesar de que tras el tratamiento se consiguen respuestas espectaculares, la progresión de la enfermedad ocurre de manera precoz y generalmente la enfermedad se vuelve resistente a todos los tratamientos disponibles. En este contexto, el pronóstico del CPCP es infausto, con una supervivencia mediana que raramente excede el año de vida. El CPCP se caracteriza por la presencia de una autoinmunidad contra el tumor, reflejada por la elevada incidencia de los síndromes paraneoplásicos. Este hecho, acompañado de la alta carga mutacional evidenciada en CPCP, sugieren que la inmunoterapia es una estrategia prometedora en esta enfermedad. Los anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1/L1 han demostrado tener actividad en CPCP y obtener respuestas duraderas. De hecho, un fármaco anti-PD1 ha sido aprobado recientemente en primera línea de tratamiento en combinación con quimioterapia. El objetivo de este proyecto fue identificar los eventos inmunológicos diferenciales observados en pacientes tratados con quimioterapia + ipilimumab (anti-CTLA-4) en comparación con aquellos tratados con quimioterapia sola, y dentro de los pacientes tratados con quimioterapia + ipilimumab, hallar las diferencias entre los pacientes con largas supervivencias. Para llevar a cabo esta evaluación, contamos con la disponibilidad de muestras seriadas de pacientes con CPCP tratados con quimioterapia + ipilimumab y treatados con quimioterapia sola, en diferentes puntos del tratamiento. Hemos analizado el perfil de autoanticuerpos y citoquinas en suero, y hemos caracterizado mediante citometría de flujo las subpoblaciones linfocitarias periféricas. Nuestros hallazgos indican que los autoanticuerpos no sufren variaciones en su concentración como consecuencia directa del ipilimumab a lo largo del tratamiento. Por el contrario, el bloqueo de CTLA-4 sí que modula de manera significativa tanto los niveles de citoquinas como la proporción de las diferentes subpoblaciones linfocitarias. Hemos sido capaces de comprobar el rol pronóstico que ejercen los autoanticuerpos en CPCP, así como el papel predictivo de determinadas citoquinas en suero. Por último, hemos detectado que existen algunos patrones de subpoblaciones de células T y NK periféricas que se relacionan con supervivencia y toxicidad asociada al tratamiento con ipilimumab en CPCP.