Avanços en la telangiectàsia hemorràgica hereditària
- Autores: Adriana Iriarte Fuster
- Directores de la Tesis: Antonio Riera Mestre (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jorge Francisco Gómez Cerezo (presid.), Francesc Palau Martínez (secret.), Mariona Graupera García Milà (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
A pesar del salto cuantitativo y cualitativo que ha vivido la medicina en general y el abordaje de las enfermedades minoritarias en particular a lo largo de las dos últimas décadas, todavía quedan muchos espacios de conocimiento por profundizar, y por ser más competentes en el diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento de nuestros pacientes. En este sentido, los avances en la comprensión de la angiogénesis y su regulación, tanto en su conjunto como aplicado en la HHT, creemos que supone una oportunidad para la mejora de la práctica clínica diaria. Así, en la presente tesis doctoral hemos querido caracterizar las variantes génicas y su correlación fenotípica en pacientes con HHT, así como demostrar la implicación de la vía PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase) en la regulación vascular de estos pacientes, junto con la búsqueda de posibles nuevos biomarcadores, como la adrenomedulina (AM).
El primer estudio que presentamos utilizamos los datos del registro RiHHTa (Registro informatizado de Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria en España) para describir las variantes genéticas y evaluar su correlación genotipo-fenotipo entre los pacientes con HHT en España. En este estudio identificamos que las variantes en ACVRL1 son más frecuentes que las variantes ENG en España. Los pacientes con ACVRL1 desarrollaron enfermedad hepática sintomática y anemia con mayor frecuencia que los pacientes con variantes ENG. En comparación con los pacientes que mostraban variantes en ACVRL1, los que presentaban variantes ENG eran más jóvenes en el momento del diagnóstico y mostraban MAV pulmonares y cerebrales con mayor frecuencia.
Con el objetivo de buscar otras vías implicadas en la regulación de la angiogénesis en pacientes con HHT, realizamos el segundo estudio para demostrar la hiperactivación de la vía PI3K en lesiones vasculares de pacientes con HHT tipo-1. Para realizar este estudio, se realizó una biopsia cutánea de una telangiectasia digital, en siete pacientes con HHT tipo 1 y en ocho pacientes con HHT tipo 2, y se compararon con seis controles. En este estudio detectamos un aumento de la proliferación de la célula endotelial vinculada a la hiperactivación de la vía PI3K en biopsias de telangiectasias cutáneas de pacientes con HHT tipo 1. Nuestros resultados sugieren que los inhibidores de PI3K podrían ser empleados como nuevos agentes terapéuticos para la HHT.
A medida que se ha profundizado en el conocimiento de la angiogénesis se han identificado posibles biomarcadores asociados a la fisiopatología de la HHT, que pueden proporcionar una mejor comprensión de la enfermedad y podrían convertirse en un futuro, en una nueva diana terapéutica o en un indicador de severidad. El tercer estudio consiste en comparar los niveles séricos y la expresión tisular de AM, un péptido vasoactivo implicado en la integridad vascular, entre pacientes con HHT y controles sanos. Los niveles séricos de AM medidos mediante radioinmunanálisis se compararon entre el grupo control y de HHT. Los niveles de AM también se compararon entre los subgrupos de HHT según las características clínicas y se llevó a cabo la inmunohistoquímica de AM en biopsias de telangiectasias cutáneas de ocho pacientes con HHT y en la piel sana de cinco pacientes del grupo control. Detectamos niveles séricos y expresión tisular de AM más elevados en los pacientes con HHT que en los controles sanos, sugiriendo que el AM pudiera constituir en un futuro un nuevo biomarcador y una posible diana terapéutica.
