Epigenomic dynamics associated with myeloid cell immune response remodeling
- Autores: Octavio Morante Palacios
- Directores de la Tesis: Esteban Ballestar Tarin (dir. tes.), Pablo Engel Rocamora (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: David Sancho Madrid (presid.), César Cobaleda Hernández (secret.), Amaya Puig Kröger (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Los monocitos son células plásticas con capacidad de diferenciación a tipos celulares con propiedades inmunológicas muy diferentes.
Dependiendo de los estímulos externos y del contexto inmunológico, pueden dar lugar a células que promuevan una respuesta inmunitaria o tolerancia. Estas señales extracelulares son reconocidas por receptores específicos e integradas por vías de señalización que conducen a la participación de factores de transcripción. La remodelación transcripcional promovida por estos factores de transcripción se asocia generalmente con cambios epigenómicos como modificaciones de histonas o la metilación del ADN. La metilación del ADN es crucial en la adquisición de la identidad y la función de las células inmunitarias. En particular, se han descrito cambios en la metilación del ADN en varios modelos de diferenciación de monocitos humanos. En esta tesis, hemos estudiado los mecanismos moleculares y la remodelación epigenómica que regulan el desarrollo de fenotipos inmunogénicos o tolerogénicos de tres procesos de diferenciación de monocitos clínicamente relevantes.
En primer lugar, hemos investigado la remodelación transcriptómica y epigenómica asociada a la diferenciación de monocitos a células dendríticas tolerogénicas (tolDCs) con glucocorticoides, un tipo celular que constituye un tratamiento potencial para varias enfermedades autoinmunes.
MAFB tiene un papel fundamental en este proceso, en sinergia con GR.
Aunque tanto GR como MAFB interactúan con TET2 y pueden promover la desmetilación del ADN, el papel de MAFB es más amplio, ya que se une a miles de loci en el genoma de las tolDC. En este sentido, hemos demostrado que la eliminación de MAFB borra las propiedades tolerogénicas de los tolDC y revierte la desmetilación específica del ADN y la regulación de los genes. Además, las células derivadas de monocitos in vivo obtenidas de membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide tratados con glucocorticoides presentaron una expansión de células similares a tolDCs con una alta expresión tanto de MAFB como de sus genes diana.
En segundo lugar, hemos analizado los efectos del tratamiento con vitamina C durante la diferenciación de monocitos a células dendríticas (DC) y su posterior maduración. La desmetilación del ADN ha sido previamente descrita como crucial en ese proceso. La vitamina C es un cofactor conocido de las enzimas TET, que participan en la desmetilación activa. En este sentido, hemos descrito una amplia desmetilación mediada por la vitamina C, junto con cambios concordantes en la expresión génica durante la maduración de las DCs. p65 (NF-κB) interactúa con TET2 y se asocia con la inducción de genes y la desmetilación del ADN producida por el tratamiento con vitamina C. Por último, la vitamina C aumenta la producción de TNFβ y la capacidad de estimulación de células T de las DC.
En tercer lugar, hemos integrado la metilación del ADN y la remodelación de la expresión génica tras la exposición in vitro de monocitos humanos a lipopolisacárido (LPS), un proceso que genera un tipo de memoria immune innata denominado tolerancia a endotoxinas, el cual constituye un estado hiporesponsivo a nuevos estímulos inmunitarios.
Además, hemos descrito la fosforilación de STAT1, STAT3 y STAT5, elementos asociados con JAK2, tras el tratamiento de los monocitos con LPS. Durante la primera exposición de los monocitos a LPS, encontramos desmetilación mediada por TET2 e inducción de genes asociados a JAK2/STAT. Adicionalmente, encontramos que la inhibición de JAK2 acentúa la tolerancia en los monocitos y reduce la expresión de los genes tolerizados. Por último, monocitos de pacientes sépticos gram-negativos mostraron menores niveles de fosforilación de STAT1 tras un segundo tratamiento con LPS, lo cual indica que presentan una menor actividad de JAK2.
