Resultados finales del ensayo clínico fase II de inmunoterapia combinada mediante la infusión de linfocitos efectores autólogos en combinación con rituximab en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular
- Autores: Esther Pena Carbo
- Directores de la Tesis: Carlos Panizo Santos (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Navarra ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José María Moraleda Jiménez (presid.), Maria Cruz Viguria Alegría (secret.), Elena Amutio Diez (voc.), María Dolores Caballero Barrigón (voc.), José A. Martínez Climent (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina Aplicada y Biomedicina por la Universidad de Navarra
- Materias:
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- Resumen
INTRODUCCIÓN La combinación de anticuerpos monoclonales anti CD20 con varios regímenes de quimioterapia se considera el tratamiento estándar en pacientes con linfoma folicular (LF).Sin embargo, un porcentaje importante de pacientes no se beneficia de esta terapia.Puesto que uno de los mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales es mediar la citotoxicidad celular por anticuerpo (ADCC), nuestra hipótesis es que el tratamiento con una suspensión de linfocitos efectores autólogos expandidos ex vivo (células LAK) con interleukina-2 (rhIL-2) podría ser capaz de modificar el efecto biológico del tratamiento con rituximab (R) en el LF potenciando la actividad ADCC. Investigamos esta hipótesis con un ensayo clínico fase II para evaluar su toxicidad y eficacia.
MÉTODOS Entre el 1/3/2010 y el 1/12/2012 se reclutaron 20 pacientes con LF en respuesta, parcial o completa, en el ensayo clínico LFNK tras una 1ª línea de tratamiento con R-CHOP.El objetivo primario de este ensayo, multicéntrico, prospectivo y de un solo brazo, fue evaluar la seguridad y eficacia de la infusión de células LAK (>5*108 cada 4 meses en los ciclo pares) en combinación con R de mantenimiento cada 2 meses durante 2 años.La producción de células LAK se realizó a partir de células de sangre periférica extraídas en los ciclos impares para aislar células mononucleadas y estimularlas con interleukina-2 durante 8 semanas.Los fenotipos celulares se determinaron mediante citometría de flujo y se analizó la actividad citotóxica de las células LAK.Tras la finalización del mantenimiento el seguimiento de los pacientes fue de 5 años.Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov (nº NCT01329354).
RESULTADOS Con una mediana de seguimiento de 59,4 (43,8-70,9) meses, la supervivencia libre de progresión (SLP) fue del 85%. No se produjo ningún evento adverso grave relacionado con la infusión de las células LAK y ningún paciente fue discontinuado.De 219 eventos adversos (EA) registrados, 29 estuvieron relacionados con la infusión de las células.Las artralgias y las infecciones fueron los EA más frecuentes con un 24.1% y un 20.6%, respectivamente.La mayoría de los eventos (89.6%) fueron grado 1 y 2.Se registraron 3 EA grado 3 y fueron en el mismo paciente.La calidad de vida, evaluada a través de cuestionarios EORTC QLQ-C30, tendió a mejorar a lo largo del estudio.
En cuanto al estudio biológico del ensayo pudimos observar que la estimulación con rhIL-2 de las células mononucleares de los pacientes con LF posibilita la expansión de una población celular integrada principalmente por células CD8+, acompañadas de una cantidad variable de células NK entre pacientes y entre los distintos ciclos de extracción. La pauta de estimulación con rhIL-2 motiva que la mayor parte de células positivas para CD8 lo sea también para CD56, por lo que la población expandida posee una notable actividad citotóxica independiente del complejo mayor de histocompatibilidad.Además, dicha actividad se ve acompañada por un descenso del porcentaje de células T reguladoras, que en algunos ciclos llegan a ser indetectables. Las características que se acaban de citar permiten que células LAK exhiban un amplio abanico de actividades citotóxicas, a través de las vías NK y ADCC. Además, esta última aumenta de forma significativa en presencia de R.
El fenotipo de las células de sangre periférica de los pacientes incluidos se modifica ligeramente siendo los cambios más reseñables la disminución de los linfocitos T reguladores y el incremento de las células NK.
CONCLUSIONES La infusión de células LAK, en combinación con R de mantenimiento, en pacientes con LF es seguro a largo plazo y eficaz ya que no incrementa ni el número ni la gravedad de los efectos adversos observados y puede prolongar la SLP en otros estudios con pacientes con LF a los que únicamente se proporcionaba R de mantenimiento a falta de confirmación en ensayos diseñados específicamente para valorar eficacia.
