Resumen de Estudio de nuevos mecanismos angiogénicos e inflamatorios asociados a la obesidad
La obesidad es una enfermedad metabólica y multifactorial caracterizada por la acumulación excesiva de grasa acompañada de una inflamación crónica, leve y sistémica. Su prevalencia se ha triplicado a nivel mundial en los últimos 50 años y se ve afectada, aproximadamente, el 40% de la población. Los mayores problemas de la obesidad son su alta mortalidad y el riesgo de desarrollar otras patologías asociadas como el síndrome metabólico y la DMT2. El tejido adiposo se ha reconocido como un órgano endocrino ya que contribuye a regular funciones como la distribución de grasa, la sensibilidad a la insulina, la función endotelial y la inflamación. En la obesidad, el tejido adiposo blanco se expande de manera patológica lo que conlleva a su disfunción, provocando inflamación y una angiogénesis inadecuada. Recientemente se ha estudiado que los ejes CXCL10/CXCL11-CXCR3 y CCL17/CCL22-CCR4, están implicados en enfermedades cardiometabólicas e inflamatorias, pero no se conoce el papel que desempeñan en la obesidad. Por lo tanto, el objetivo de esta Tesis Doctoral ha sido investigar la participación de los ejes CXCR3 y CCR4 en la fisiopatología del tejido adiposo con la intención de comprender su papel en la obesidad humana.
Se observó que los niveles circulantes de los ligandos de CXCR3 y CCR4 estaban elevados en pacientes con obesidad y además se correlacionaban positivamente con el IMC, el índice HOMA-IR y el diámetro de la cintura. Se extrajeron biopsias de tejido adiposo visceral (VAT) y subcutáneo (SAT) de pacientes con obesidad y se detectó que la expresión de los ejes CXCR3 y CCR4 estaban aumentados en VAT en comparación con SAT. La isoforma antiangiogénica CXCR3B también estaba sobreexpresada. En ensayos ex vivo con explantes de grasa, se observó que el bloqueo de CXCR3/B aumentaba la formación de brotes capilares en VAT. Se observó un aumento en la fosforilación de p38 MAPK en VAT, pero dicha fosforilación se redujo en presencia de un anticuerpo neutralizante frente a CXCR3.
El bloqueo funcional ex vivo de CCR4 en células endoteliales disminuyó la adhesión leucocitaria inducida por TNFα en pacientes con obesidad. La neutralización de CCR4 disminuyó la proliferación de las células endoteliales inducida por el plasma de obesos comparado con los controles. Profundizando, se detectó un aumento de la fosforilación de la vía ERK1/2 en células endoteliales en presencia de las quimiocinas CCL17 y CCL22 que disminuyó cuando se bloqueó CCR4. Finalmente, el inmunofenotipado de la sangre mostró un aumento en el porcentaje de plaquetas, linfocitos CD4+ y subpoblaciones Th1, Th17 y Treg en pacientes con obesidad en comparación con los controles, y un incremento en la expresión de CCR4 en las plaquetas, monocitos y linfocitos CD4+.
Por todo ello, la modulación farmacológica de la expresión y/o función de CXCR3, CCR4 y sus ligandos podría ser una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares asociadas a la obesidad.
