Resumen de Caracterización molecular y genómica de cánceres con mala evolución mediante secuenciación masiva ngs
La génesis del cáncer somático comienza con mutaciones en el ADN que no pueden ser solucionadas por los sistemas de reparación. Así, las células tumorales van adquiriendo ventajas frente a las normales, como la evasión de la apoptosis o la capacidad de migrar a otros tejidos. Estas ventajas vienen dadas por las mutaciones en los genes driver, del inglés conductores.
Identificar los drivers moleculares del cáncer es crítico para conocer bien la enfermedad y poder abordarla de forma precisa. Además, este tipo de genes codifica las proteínas de las vías de señalización celular encargadas de regular los procesos esenciales de las células. De nuevo, conocerlas bien es urgente en la investigación básica del cáncer, para poder desarrollar enfoques eficientes del manejo de esta enfermedad y así reducir su morbi-mortalidad.
La secuenciación del ADN ha ayudado a empezar a conocer la biología molecular del cáncer. Pero no fue hasta el año 2007, cuando nació NGS, del inglés next generation sequencing, una tecnología de secuenciación masiva que está haciendo eficiente la obtención en un solo experimento, de miles de secuencias de ADN. Catapultó el cambio de paradigma en el manejo del cáncer, haciendo posible la integración de los datos moleculares en los diagnósticos y práctica clínica.
Esta secuenciación de alto rendimiento ha permitido considerar a las alteraciones genéticas, como biomarcadores moleculares del cáncer. Actualmente estos biomarcadores se relacionan con el diagnóstico, el pronóstico, la resistencia o sensibilidad a terapias, y con el tratamiento, pudiendo ser dianas moleculares para fármacos. Las guías internacionales ya cuentan con publicaciones de todos los biomarcadores que se emplean actualmente en la práctica clínica y las agencias reguladoras ya han aprobado el uso de múltiples fármacos dirigidos a dianas moleculares.
Ante tal panorama de efervescencia de los biomarcadores moleculares en cáncer y ante la necesidad clínica insatisfecha de conocer por qué hay casos que se comportan peor de lo esperado según lo referido en las publicaciones y guías clínicas, y que por tanto eliminan las opciones terapéuticas; en este estudio se plantea la siguiente hipótesis: Los tumores con un comportamiento más agresivo del esperado poseen determinadas características moleculares responsables de dicha evolución. El uso de la NGS permite la caracterización molecular de las mismas.
En este estudio exploratorio, multicéntrico y retrospectivo, fueron incluidos los pacientes adultos diagnosticados de carcinoma que habían mostrado un comportamiento no esperado por su progresión temprana o recaída precoz, debido a su refractariedad o resistencia al tratamiento, entre febrero de 2016 y agosto de 2019.
Veinticuatro casos fueron identificados, pero los pacientes que finalmente se incluyeron fueron 19, de los cuales 12 correspondieron a carcinomas mamarios.
De todos los casos se seleccionaron muestras tumorales y no-tumorales, y se realizó secuenciación NGS mediante un panel validado para muestras fijadas en formol y embebidas en parafina, diseñado para carcinomas sólidos de adulto.
En todos los casos secuenciados se identificaron alteraciones genéticas. En 15 de los 19 pacientes se observaron alteraciones genéticas driver que explicaban su mala evolución, y las más relevantes fueron localizadas por orden de frecuencia en la vía PTEN/PI3K, el gen FGFR, los genes codificantes del complejo SWI-SNF remodelador de cromatina y la vía RAS/MAPK.
Todos los pacientes con carcinoma no-mamario, y la mitad de los mamarios, mostraron mutaciones driver etiquetadas por la literatura como biomarcadores pronóstico.
En el 42% del total de los pacientes se demostró biomarcadores predictivos de resistencia al tratamiento. El 50% de los carcinomas mamarios y el 43% de los no-mamarios, presentaron dianas moleculares para fármacos aprobados o en ensayo clínico. El estudio molecular con NGS de los carcinomas seleccionados nos habría hecho conocedores de mutaciones driver que habrían permitido el manejo individual de cada paciente. Habría proporcionado una mejor estratificación del riesgo y pronóstico de los pacientes, y el plan terapéutico y/o de seguimiento podría haber sido modificado a día de hoy, ya sea administrando fármacos dirigidos o con la inclusión a ensayos clínicos.
No se identificaron variantes génicas comunes a todos los pacientes de la serie estudiada que permitiesen clasificarlos en un subgrupo de mala evolución.
Por tanto, este estudio justifica las estrategias de tratamiento personalizado en pacientes con carcinoma que recae o progresa de forma, a priori, injustificada.
