Estudios computacionales de mecanismos moleculares de la inmunidad innata

• Autores: Alejandra Matamoros Recio
• Directores de la Tesis: Sonsoles Martín-Santamaría (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Número de páginas: 360
• Títulos paralelos:
  • Computational Approaches to Molecular Mechanisms of Innate Immune Sytem
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Carlos Menéndez Ramos (presid.), María José Hernáiz Gómez-Dégano (secret.), Luis Fernández Pacios (voc.), Alba Silipo (voc.), Juan J. Vaquero López (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Médica por la Universidad Complutense de Madrid; la Universidad de Alcalá y la Universidad San Pablo-CEU
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacodinámica
      • Mecanismos de acción de los medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • La resistencia a los antimicrobianos, AMR, es una emergencia sanitaria mundial. Los patógenos ESKAPE incluyen las familias bacterianas más resistentes a antibióticos y son altamente virulentas. En particular, las bacterias Gram negativas destacan por la complejidad de su pared celular, que presenta una fuerte resistencia frente a los antibióticos, debido a la presencia del lipopolisacárido bacteriano, LPS, y a la composición de los fosfolípidos de la membrana bacteriana, que influyen en su permeabilidad a los antibióticos. Se han empleado simulaciones de dinámica molecular de grano grueso para captar el papel de la composición de los fosfolípidos y la estructura del LPS en las propiedades y morfología de modelos de vesículas bacterianas Gram negativas ESKAPE. Además, se ha estudiado el mecanismo de disrupción de la membrana bacteriana por parte de diferentes péptidos antimicrobianos. Este estudio abre un prometedor punto de partida para comprender las claves moleculares de la resistencia y acelerar el descubrimiento de nuevos antibióticos.

    Además de su papel en la AMR, el LPS es también un actor importante en la infección bacteriana. El LPS es reconocido por el receptor Toll like 4, TLR4, en las células inmunitarias innatas del huésped. La activación del TLR4 se ha asociado con sepsis, además de ciertas enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios no infecciosos y dolor neuropático. La estructura de los LPSs puede estar fuertemente modulada por procesos de adaptación de la bacteria para evadir su detección por el TLR4, y reducir la respuesta inmune del huésped. Curiosamente, se ha descubierto una amplia variedad de compuestos que modulan el TLR4, con diferentes estructuras químicas similares y no similares al LPS, incluyendo pequeñas moléculas y péptidos. Dado su potencial terapéutico, existe gran interés en fármacos que modulen la activación del TLR4. En este trabajo, se han empleado técnicas de modelado molecular y química computacional para caracterizar los procesos de reconocimiento molecular de LPSs atípicos y lípidos A de diferentes familias bacterianas oportunistas con diferente capacidad inmunoestimulante. Además, se han desvelado detalles sobre el mecanismo de acción de nuevos glicolípidos sintéticos derivados de glucosamina, con actividad agonista de TLR4. También, se han propuesto modos de unión plausibles que explican la actividad antagonista de TLR4 del compuesto enexasogaol, una pequeña molécula derivada del jengibre, y su análogo sintético SSi6. En conjunto, los estudios computacionales y de modelado molecular realizados en esta tesis proporcionan un profundo conocimiento sobre la modulación del TLR4, y ayudan a comprender el mecanismo de acción de los ligandos estudiados en la activación del TLR4 humano. La comprensión estructural de los eventos que tienen lugar para reconocer diversos compuestos naturales y sintéticos por el TLR4 es esencial para modular el sistema inmunitario innato con aplicaciones terapéuticas.

    Por último, se llevaron a cabo estudios de simulación de dinámica molecular a nivel atómico, de los diferentes subdominios que componen el TLR4 humano con el objetivo de descubrir detalles del mecanismo de activación del receptor. A partir de la información obtenida en los estudios de los diferentes subdominios, se modeló el ensamblaje estructural completo de posibles modelos del TLR4 en un modelo realista de membrana plasmática. Tras las simulaciones de dinámica molecular, se identificaron dos de estos modelos como posibles estructuras reales del TLR4 en conformación agonista. Debido a que se emplearon condiciones que imitan estrechamente las condiciones reales, se han podido abordar aspectos moleculares hasta ahora desconocidos que intervienen en la activación y señalización del TLR4, y descifrar principios moleculares clave para el diseño de nuevos moduladores de TLR4.