Galectina-1, una potencial diana terapéutica en aterosclerosis y aneurisma aórtico abdominal

• Autores: Raquel Roldán Montero
• Directores de la Tesis: José Luis Martín Ventura (dir. tes.), Luis Miguel Blanco Colio (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 110
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Las enfermedades cardiovasculares (ECV) como la aterosclerosis o el aneurisma de aorta abdominal (AAA), son una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial. La aterosclerosis se caracteriza por el estrechamiento de las arterias por la formación de placas de ateroma, mientras que el AAA se define como una dilatación permanente y localizada en la aorta abdominal. Subyacentemente a dichas enfermedades se encuentra el remodelado vascular patológico, que se refiere a las alteraciones estructurales y funcionales de la pared arterial en respuesta a la lesión vascular o al envejecimiento. En ambas patologías, hay una serie de mecanismos patológicos comunes, como la respuesta inmune-inflamatoria o la disfuncionalidad de las células de músculo liso vascular (CMLV), entre otros.

    Las galectinas es una familia de proteínas altamente conservadas que se han visto implicadas en diferentes procesos tanto a nivel intra- como extra-celular como son la adhesión celular, la cicatrización o la modulación de la producción de citoquinas. Dentro de las distintas galectinas, en esta tesis hemos estudiado la Galectina-1 (Gal-1). Dado que Gal-1 es capaz de promover la resolución de la inflamación aguda y crónica, hipotetizamos que Gal-1 podria ser una nueva diana terapéutica para la aterosclerosis y el AAA. Inicialmente, en un modelo de aterosclerosis inducida por el adenovirus pAAV/D377Y-mPCSK9 y dieta hiperlipidemica, hemos observado que ratones que carecían de Gal-1 (Lgals1-/-), desarrollaron placas ateroscleróticas más grandes y con una expresión más baja de marcadores contráctiles de CMLV que las placas ateroscleróticas de los ratones de tipo salvaje (WT). Por otra parte, el análisis proteómico de las aortas de ratones Lgals1-/- mostró una composición alterada de las proteínas mitocondriales, así como en marcadores del cambio de fenotipo de CMLV. La delección de Gal-1 en macrófagos peritoneales o en CMLV dio lugar a un aumento de la formación de células espumosas y a la disfunción mitocondrial, respectivamente, mientras que el tratamiento con Gal-1 recombinante (rGal-1) previno estos efectos. Además, observamos que el tratamiento con rGal-1 in vivo fue capaz de atenuar la aterosclerosis y el AAA inducido por elastasa en ratones, preservando el fenotipo contráctil de las CMLV. Por último, la expresión de Gal-1 se vio disminuida en muestras humanas de ateroma y AAA en comparación con los tejidos control. En conclusión, Gal-1 previene distintos mecanismos patológicos como la formación de células espumosas y la disfunción de las CMLVs, lo que sugiere el posible papel terapéutico de esta galectina en la aterosclerosis y el AAA

  • English

    Cardiovascular diseases (CVD) such as atherosclerosis or abdominal aortic aneurysm (AAA) are one of the leading causes of mortality worldwide. Atherosclerosis is characterized by the narrowing of the arteries due to the formation of atheromatous plaques, while AAA is defined as a permanent and localized dilation of the abdominal aorta. Underlying CVD is pathological vascular remodeling, which refers to structural and functional alterations of the arterial wall in response to vascular injury or aging. In both pathologies, there are a series of common pathological mechanisms, such as the immuno-inflammatory response or the dysfunction of vascular smooth muscle cells (VSMC), among others.

    Galectins are a family of highly conserved proteins that have been implicated in different processes, both intracellular and extracellular, such as cell adhesion, healing, or the modulation of cytokine production. Within the different galectins, in this thesis we have studied Galectin-1 (Gal-1). Since Gal-1 is able to promote resolution of acute and chronic inflammation, we hypothesized that Gal-1 could be a new target therapy for atherosclerosis and AAA. Initially, in a model of atherosclerosis induced by the pAAV/D377Y-mPCSK9 adenovirus and hyperlipidemic diet, we have observed that mice lacking Gal-1 (Lgals1-/-) developed larger atherosclerotic plaques with lower expression of contractile markers of VSMC in plaques than atherosclerotic plaques from wild-type (WT) mice. On the other hand, proteomic analysis of the aortas of Lgals1- /- mice showed an altered composition of mitochondrial proteins, as well as markers of VSMC phenotype change. Gal-1 delection in peritoneal macrophages or VSMC resulted in increased foam cell formation and mitochondrial dysfunction, respectively, whereas recombinant Gal-1 (rGal-1) treatment prevented these effects. Furthermore, we observed that treatment with rGal- 1 in vivo was able to attenuate atherosclerosis and elastase-induced AAA in mice, preserving the contractile phenotype of VSMCs. Lastly, Gal-1 expression was decreased in human atheroma and AAA samples compared to control tissues. In conclusion, Gal-1 prevents different pathological mechanisms such as foam cell formation and VSMC dysfunction, which suggests a potential therapeutic role of Gal-1 in atherosclerosis and AAA