Resumen de Nuevo enfoque terapéutico de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria
La Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria es una enfermedad rara, genética y hereditaria, que afecta a 1 en cada 5000-8000 personas y en la cual están mutados los genes endoglina o ALK1 en 90% de los casos. Estos genes están implicados en la angiogénesis, es decir en la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes.
La HHT se caracteriza por una historia familiar positiva, así como la presencia de múltiples telangiectasias, que pueden ser dérmicas, mucosas y viscerales, la aparición de epistaxis frecuentes y abundantes, además de las malformaciones arteriovenosas que pueden aparecer en órganos internos y comprometer la vida de los pacientes. Estas cuatro características conforman los criterios clínicos de Curacao usados en el diagnóstico de la enfermedad.
Los síntomas de la enfermedad se deben a la presencia de malformaciones vasculares que consisten en conexiones anómalas entre arterias y venas que se forman sin la presencia de capilares intermedios. Todavía no existe un tratamiento definitivo de la enfermedad debido a que la HHT es una enfermedad rara y heterogénea, posee un mecanismo molecular desconocido y existe una falta de financiación y apoyo para la investigación. Una estrategia terapéutica que se podría llevar a cabo es la terapia "X".
Para llevar a cabo un modelo de desarrollo de MAV, pensamos que realizar un modelo de heridas cutáneas en la espalda de ratones Eng--/-, es decir en un modelo de ausencia de expresión de uno de los genes causantes de la enfermedad, como estimulo angiogénico/inflamatorio, provocaría la formación de vasos anómalos equivalentes a malformaciones vasculares que podríamos detectar y medir tiñendo los vasos sanguíneos de la zona. Para ello, se utilizaron ratones knockout condicionales de endoglina inducidos por tamoxifeno.
Para desarrollar el modelo de MAV se procedió al silenciamiento de la expresión de endoglina, seguido del análisis macroscópico cualitativo y cuantitativo de los vasos de la herida y por fin, un análisis microscópico de los vasos de la herida. Se observó que la generación de heridas cutáneas en ratones Eng-/- es capaz de generar un modelo reproducible y medible de MAV. Por lo que seguidamente estudiamos el efecto del tratamiento de este estudio, administrándolo en el modelo de desarrollo de MAV generado y llevando a cabo los análisis anteriores, donde observamos que el tratamiento reduce la aparición y gravedad de las malformaciones vasculares al disminuir los parámetros que correlacionan con mayor gravedad de las MAV, al localizarse en el entorno de la herida y además, generar alteraciones histológicas de la estructura de los vasos.
Como está descrito en la bibliografía, este tratamiento produce cambios en el microambiente inmune. Como el TNF- y el HGF son citocinas implicadas en el proceso inflamatorio de la cicatrización de una herida, quisimos analizar si el tratamiento producía un efecto en estas dos citocinas. Observamos que el tratamiento parece producir alteraciones en la expresión de las citocinas TNF- y HGF.
Además, estudiamos un tipo celular implicado en inflamación. Los macrófagos tienen un papel muy importante en la regulación de la angiogénesis, por lo que podrían estar involucrados en el desarrollo de las MAV.
Por otro lado, el tratamiento pueden modular la quimioatracción y proliferación de macrófagos, o la diferenciación reparadora/antiinflamatoria. Este cambio de activación de los macrófagos de un fenotipo inflamatorio M1 a uno reparador/antiinflamatorio M2 es un paso clave para la cicatrización de heridas y para controlar la inflamación.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, observamos que el tratamiento parece producir cambios en el microambiente inmune ya que se observamos un aumento del reclutamiento de macrófagos perivasculares sin que tengan un perfil claramente definido a M2.
Como conclusión, con este trabajo hemos sido capaces de generar un modelo de MAV reproducible. Además, con el tratamiento en los ratones del estudio observamos una reducción de la aparición y gravedad de las MAV, además de alteraciones histológicas de la pared de los vasos y cambios en el microambiente inmune.
