La transición epitelio¿mesénquima (TEM) es un proceso complejo por el que las células epiteliales pierden su fenotipo epitelial polarizado para adquirir un fenotipo mesenquimático.
La TEM se considera un evento esencial para la progresión de carcinoma in situ a carcinoma invasivo, ya que este proceso se acompaña a la adquisición de un fenotipo migratorio que confiere a las células la capacidad de invadir los tejidos adyacentes. La represión de cadherina¿ E se considera un evento clave de la TEM. En los últimos años se han caracterizado varios factores de transcripción que reprimen el promotor de cadherina¿E (conocidos como EMTTFs), entre los que se encuentran miembros de la familia Snail (Snail1/Snail2), de la familia bHLH (E12/E47; E2¿2; Twist1) y de la familia ZEB (ZEB1, ZEB2). En este trabajo hemos centrado nuestros estudios en la función del factor bHLH E47, codificado por el gen E2A (también conocido como TCF3 o Tcfe2a), y en su relación con la proteína LOXL2 (Lisil Oxidasa¿like de tipo 2). Trabajos anteriores de nuestro laboratorio demostraron que el factor bHLH E47 está implicado en la represión de cadherina¿E a nivel transcripcional, y en la inducción de TEM.
Nuestro grupo también caracterizó a LOXL2 como un regulador de Snail1, inductor de TEM y como marcador de mal pronóstico en carcinomas de células escamosas de laringe, y más recientemente describió la asociación de LOXL2 con carcinomas basales de mama metastásicos. Los objetivos del presente trabajo se han centrado en analizar el papel de E47 in vivo, asi como en la caracterización de la colaboración funcional entre E47 y LOXL2. Para estudiar la implicación del gen E2A en el proceso de carcinogénesis utilizamos un modelo de ratón knock¿out condicional (KO¿E2A) en epidermis, que se sometió al protocolo de carcinogénesis química en dos estadios (DMBA/TPA). Los resultados obtenidos evidencian por primera vez un papel dual del gen E2A en la iniciación y progresión tumoral: la delección de E2A inhibe el desarrollo de lesiones en la piel de ratones tratados con DMBA/TPA, mientras que favorece la progresión de dichas lesiones hacia carcinomas escamosos.
En relación con la regulación de E47, análisis previos del laboratorio de doble hibrido identificaron a LOXL2 como un potencial factor de interacción con E47. Los resultados obtenidos en esta tesis muestran por primera vez la interacción in vitro e in vivo entre E47 y LOXL2, e indican que estas dos proteínas colocalizan en la zona perinuclear de la célula y colaboran en la represión del promotor de cadherina¿E y del gen de polaridad Lgl2.
Finalmente, decidimos estudiar el posible papel de E47 y LOXL2 en la formación del nicho pre¿metastásico utilizando para ello un modelo celular de adenocarcinoma de mama de ratón (línea celular Eo771). Nuestros datos demuestran que LOXL2 y E47 juegan un papel importante en la generación de la metástasis pulmonar, y contribuyen a la formación del nicho pre¿metastásico, regulando el reclutamiento de células precursoras hematopoyéticas (HPCs) al pulmón, e induciendo la secreción de ciertas citoquinas y de fobronectina.
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