Disfunción mitocondrial en la célula cromafín del ratón R6/1, modelo de enfermedad de Huntington: Impacto sobre la exocitosis y la regulación de corrientes de calcio

• Autores: Ana Fernández Martín
• Directores de la Tesis: Luis Gandía Juan (dir. tes.), Antonio García García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 151
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Desde una perspectiva patogénica, la enfermedad de Huntington (EH) se considera una sinaptopatía. Como tal, en la misma se producen alteraciones en la liberación de neurotransmisores cerebrales. Como la actividad del eje simpatoadrenal está controlada centralmente, también pueden producirse déficits en la liberación exocitótica de catecolaminas. De hecho, en las células cromafines (CCs) de la médula suprarrenal del modelo R6/1 de EH, se ha descrito una disminución de la secreción de catecolaminas y una alteración de la cinética del poro de fusión exocitótico, que podrían estar relacionadas con déficits mitocondriales que se producirían en las CCs, similares a los descritos en las mitocondrias cerebrales. En esta Tesis hemos indagado acerca de las alteraciones en la función mitocondrial (mantenimiento del estado redox celular; regulación de señales citosólicas de calcio), así como posibles alteraciones de la estructura mitocondrial y en la expresión de proteínas (implicadas en ese papel regulador de la señal de calcio) y el posible impacto funcional de todas estas alteraciones sobre los canales de calcio dependientes de voltaje. Hemos monitorizado varios parámetros relacionados con estos eventos en ratones controles (WT) y en el ratón R6/1 modelo de EH, en una etapa previa al desarrollo de la enfermedad (2 meses de edad, 2m), y cuando la enfermedad se encuentra plenamente establecida (7 meses de edad, 7m). En las CCs aisladas de ratones 7m y en la médula suprarrenal de ratones R6/1, encontramos las siguientes alteraciones (con respecto a ratones WT de 7m): (i) aumento del número de mitocondrias fragmentadas y del estrés oxidativo, con aumento de glutatión oxidado; (ii) disminución de la respiración mitocondrial basal y máxima; (iii) alteraciones en la expresión de las proteínas OPA1 y MCU y en la colocalización entre las proteínas Orai1-STIM1 y OPA1-IP3R; (vi) disminución de la densidad de mitocondrias y del área mitocondrial, así como alteraciones en su morfología; (v) menor modulación por ATP de ICa (vi) menor inhibición de ICa por FCCP; y (vii) menor potenciación por BayK8644 de ICa. Cabe destacar el hecho de que varias de estas alteraciones ya se manifiestan en CCs de ratones R6/1 de 2m. En base a estos resultados, se puede plantear una hipótesis plausible en el sentido de que la alteración de la función mitocondrial parece ser un evento primario temprano en la patogénesis de la EH, lo que concuerda con el creciente número de alteraciones mitocondriales, metabólicas e inflamatorias que se han descrito recientemente en varios tejidos periféricos de esta enfermedad