Resumen de Regulación del metabolismo por el eje miR-7/hnRNPK. Posible implicación en la enfermedad de Alzheimer
Las enfermedades metabólicas como la diabetes, la obesidad, la hipercolesterolemia y las enfermedades neurológicas asociadas, continúan siendo objeto de estudio en la sociedad actual debido a su alta prevalencia a nivel mundial. La enfermedad de Alzheimer (EA) representa la forma más común de demencia y se considera una de las enfermedades con peor pronóstico de incidencia en el futuro. A día de hoy, la EA carece de tratamientos efectivos, por lo que resulta esencial el desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico y estrategias terapeúticas que ayuden a paliar esta enfermedad. La EA de aparición tardía o no familiar, se caracteriza por tener un pronunciado componente metabólico. Durante los últimos años, se han identificado ejes metabólicos clave en el desarrollo de esta patología entre los que destacan, la señalización de la insulina y las alteraciones en la homeostasis de colesterol. En este contexto, es importante subrayar algunos de los componentes esenciales en ambas vías y su relación con el desarrollo de la EA. En primer lugar, la enzima de degradación de la insulina (IDE), que conecta a nivel molecular la relación directa existente entre la resistencia a la insulina y la amiloidosis. IDE consiste en una metaloproteasa altamente expresada en cerebro, que no solo degrada insulina, si no que participa en la eliminación de otros péptidos pequeños como el glucagón o el péptido β amiloide (Aβ). En segundo lugar, es importante destacar el papel del transportador dependiente de ATP A1 (ABCA1) en el eflujo de colesterol que participa activamente en la eliminación del péptido Aβ. Finalmente, además del eje LXR-ABCA1, defectos en la expresión o función otras proteínas como la dehidrocolesterol reductasa 24 (DHCR24), implicada en los últimos pasos de la ruta de biosíntesis de colesterol, se relacionan estrechamente con trastornos neurológicos como la EA. Debido a la importancia de estos elementos metabólicos en la patología de la EA, así como en otras enfermedades humanas, su regulación postranscripcional ha sido objeto principal de estudio en este trabajo de investigación. Adicionalmente a los mecanismos clásicos de control de la expresión génica, la regulación postranscripcional mediada por microRNAs (miRNAs) o proteínas de unión al RNA (RBPs), ha demostrado ejercer funciones moduladoras sobre importantes vías de señalización y rutas metabólicas, que, a su vez, podrían conducir al desarrollo enfermedades de diversa índole. Por ello, en la presente tesis doctoral se aborda de manera novedosa el estudio del papel de miR-7, un miRNA enriquecido en cerebro, en la regulación de las dos vías metabólicas asociadas al desarrollo de la EA. En la primera parte de la tesis demostramos que miR-7 inhibe la expresión de elementos moleculares clave en la señalización de la insulina, como el receptor de insulina (INSR), el sustrato del receptor de insulina 2 (IRS-2) e IDE, a nivel postranscripcional. Además de regular la vía de la señalización de insulina, esta hormona y la activación de LXR con agonistas sintéticos, probablemente a través de SREBP1, inducen sincrónicamente la expresión de miR-7 y su gen hospedador hnRNPK, que codifica una proteína de unión al RNA, evidenciando la existencia un bucle de autoregulación negativo. Por otro lado, hemos identificado que los niveles de miR-7 están elevados en regiones cerebrales susceptibles en pacientes de EA que, curiosamente, correlacionan inversamente con la expresión de sus genes diana IRS-2 e IDE en el cerebro de estos pacientes. Asimismo, la sobreexpresión de miR-7 promueve el aumento del péptido Aβ extracelular en las células neuronales e interfiere en la eliminación del péptido Aβ extracelular por las células microgliales. En la segunda parte de esta tesis doctoral se ha investigado el papel de miR-7 en la regulación de la homeostais del colesterol. A grandes rasgos, hemos determinado que miR-7 regula genes importantes implicados en la ruta biosintética del colesterol, especialmente DHCR24, promoviendo así la disminución de la tasa de síntesis in vitro. Nuestros estudios en ratón muestran que la inyección intracraneal de miR-7 reduce la expresión de DHCR24 en el cerebro, lo que corrobora la regulación de esta enzima por miR-7 in vivo. Adicionalmente, hemos determinado que la expresión de miR-7 y hnRNPK es susceptible a las oscilaciones en los niveles de colesterol intracelular, lo cual encaja con nuestros datos indicativos de la regulación transcripcional de hnRNPK/miR-7 a través de la unión de SREBP2 a la región promotora de hnRNPK. Finalmente, como se mostró previamente en humanos, miR-7 se encontró también anormalmente incrementado en corteza cerebral de ratones 5xFAD, un modelo murino de EA, y que de manera similar a los pacientes EA, correlaciona inversamente con la expresión de sus dianas moleculares como la DHCR24. En su conjunto, el trabajo de investigación desarrollado en esta tesis ha permitido descifrar el novedoso papel de miR-7 como un modulador de las acciones de la insulina, la homeostasis de colesterol y del metabolismo Aβ, factores fisiopatológicos clave durante la progresión de la EA
