Estudio de la dinámica mutacional en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico a través de la biopsia líquida

• Autores: Roberto Serna Blasco
• Directores de la Tesis: Atocha Romero Alfonso (dir. tes.), Mariano Provencio Pulla (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 277
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Luis González Larriba (presid.), Fátima Al-Shahrour (secret.), Francisco García García (voc.), M. Inmaculada Ibáñez de Caceres (voc.), Jon Zugazagoitia Fraile (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades pulmonares
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El cáncer de pulmón es la primera causa de mortalidad relacionada con cáncer. El subtipo mayoritario es el cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP), que se diagnostica en alrededor del 85% de los casos. El diagnóstico molecular es crucial en el manejo clínico de los pacientes con CPCNP avanzado, de manera que la detección de alteraciones genómicas accionables posibilitará que el paciente pueda recibir terapias dirigidas. Sin embargo, la biopsia de tejido, frecuentemente, no es realizable o no es válida para el diagnóstico molecular, y, por tanto, los pacientes pueden perder el beneficio del uso de las terapias dirigidas. En este sentido, la biopsia líquida ha tenido un gran impacto en el manejo de los pacientes con CPCNP, ya que permite el análisis de estos biomarcadores de manera no invasiva. Además, la cuantificación del ADN circulante tumoral (ctDNA) ha demostrado una gran capacidad pronóstica en múltiples tipos tumorales. Esta Tesis Doctoral se presenta como un compendio de artículos en los que se explora el potencial del uso del ctDNA en diferentes cohortes de pacientes con CPCNP. En los primeros dos trabajos se validó el papel del ctDNA como marcador pronóstico en pacientes con estadios avanzados con mutación en EGFR. En el primer artículo, se identificaron tres patrones moleculares a la progresión del tratamiento con osimertinib en segunda línea, en pacientes con CPCNP con mutaciones en EGFR. Estos patrones tenían valor pronóstico. Además, en estos pacientes el aclaramiento del ctDNA a los 3 meses de tratamiento identificaba a pacientes con mejor supervivencia. En el segundo artículo, se evidenció que bajos niveles basales de ctDNA y el aclaramiento de ctDNA a los 3 y 6 meses de tratamiento con inhibidores tirosina quinasa de EGFR (EGFR-TKIs) de primera, segunda y tercera generación identificaban a pacientes de bajo riesgo de progresión y muerte. Por otro lado, en el artículo primero y tercero, se reportó la utilidad del ctDNA para la detección de mecanismos de resistencia frente a las tres generaciones de EGFR-TKIs, poniendo de manifiesto la gran heterogeneidad de mecanismos moleculares que albergaban los tumores. Además, en el tercer trabajo se observó que los mecanismos de resistencia pueden ser dependientes de la localización exónica de la mutación sensibilizadora de EGFR. Así, la detección de la mutación p.T790M se asoció con la presencia de deleciones del exón 19 de EGFR; y la aparición de mutaciones en KRAS, tras el fracaso terapéutico, se asoció con la presencia, en el tumor de mutaciones en los exones 18 y 21 de EGFR, y con las mutaciones poco comunes p.G719X y p.L861Q. El artículo cuarto se centró en establecer, empleando ctDNA, la prevalencia de la mutación p.G12C en KRAS, en pacientes con CPCNP avanzados tratados con EGFR-TKIs de primera y segunda generación, observando la adquisición de dicha mutación en 1,17% de los casos. Los dos últimos artículos exploraron el uso del ctDNA en los pacientes con CPCNP sin mutaciones accionables, demostrando también el valor pronóstico del ctDNA. Así en el quinto trabajo, los pacientes con CPCNP localmente avanzados, no operables, con niveles indetectables de ctDNA a los 3 meses presentaron una mejor supervivencia cuando eran tratados con quimio-radioterapia con vinorelbina metronómica. Finalmente, el sexto trabajo analizó el papel del ctDNA en una cohorte de pacientes con CPCNP localmente avanzados operables que siguen un esquema de neoadyuvancia con nivolumab más quimioterapia. El ctDNA basal se asoció significativamente a la supervivencia global y libre de progresión, mientras que los marcadores clásicos; carga mutacional y expresión de PD-L1, no fueron predictores de supervivencia. Además, la capacidad pronóstica del ctDNA medido tras la neoadyuvancia era superior a la de la respuesta clínica evaluada por técnicas de imagen. En definitiva, el conjunto de trabajos presentados en esta Tesis Doctoral refuerza la utilidad del ctDNA en el manejo de los pacientes con CPCNP tanto con presencia como en ausencia de mutaciones accionables, y en estadios avanzados y localmente avanzados