Resumen de Terapia reaparadora cerebral con células troncales alogénicas derivadas de tejido adiposo en el ictus isquémico
Introducción El ictus es una de las principales causas de muerte y de discapacidad en el mundo. A pesar del creciente uso y eficacia de las terapias de reperfusión disponibles para el tratamiento del ictus isquémico, aún hay muchos pacientes que quedan con secuelas incapacitantes a largo plazo. En la actualidad no existe ningún tratamiento eficaz que actúe sobre la protección ni la reparación de los tejidos cerebrales tras la isquemia, más allá de los cuidados generales en la Unidad de Ictus, prevención de complicaciones y técnicas de rehabilitación, que en muchos casos no son suficiente para conseguir que los pacientes recuperen su situación basal previa.
En los últimos años, la terapia celular con células troncales en el ictus isquémico se está posicionando como una opción prometedora de tratamiento que favorecería la reparación cerebral. Las células troncales mesenquimales (MSC, del inglés Mesenchymal Stem Cell), uno de los tipos celulares más estudiados en esta patología, son células somáticas con gran capacidad de proliferación y diferenciación que se pueden encontrar en diversos tejidos, como la médula ósea, tejido adiposo, cordón umbilical y pulpa dental, entre otros. Son células relativamente fáciles de obtener y con baja inmunogenicidad, permitiendo su administración tanto autóloga como alogénica. El principal mecanismo de acción por el cual este tipo de células actúan en el ictus isquémico es mediante efectos paracrinos, con secreción de factores tróficos y citoquinas y mediante la regulación de la respuesta inmune. Teniendo esto en cuenta, el uso de una vía de administración sistémica (intracarotídea (ic) o intravenosa (iv)) sería preferible a su aplicación local (intracerebral o intratecal), al ser menos agresiva.
La prueba concepto con células mesenquimales alogénicas derivadas de tejido adiposo (AD-MSC) humanas administradas por vía iv ha demostrado ser segura en modelos preclínicos de ictus isquémico, favoreciendo la reparación cerebral y la recuperación funcional de los animales tratados mediante la estimulación de la plasticidad cerebral a través de los procesos de angiogénesis, gliogénesis, oligodendrogénesis, neurogénesis y sinaptogénesis.
Hipótesis y objetivos La administración intravenosa de AD-MSC alogénicas en pacientes con ictus isquémico sería segura y podría mejorar su recuperación funcional y neurológica mediante la estimulación de los procesos de plasticidad y reparación cerebral, además, podría contribuir a reducir el tamaño del infarto.
Para demostrar esta hipótesis, se plantean los siguientes objetivos:
1. Analizar la seguridad del tratamiento con administración iv de AD-MSC alogénicas en pacientes con ictus isquémico, mediante el análisis de eventos adversos (EA), complicaciones neurológicas y sistémicas, y el desarrollo de tumores.
2. Evaluar el efecto del tratamiento con administración iv de AD-MSC alogénicas en pacientes con ictus isquémico tanto a nivel neurológico como funcional, mediante el análisis de las escalas National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) y Escala de Rankin modificada (ERm).
3. Cuantificar mediante resonancia magnética (RM) cerebral los cambios en el volumen del infarto cerebral en pacientes con ictus isquémico tratados con AD-MSC alogénicas administradas por vía iv.
4. Identificar los cambios en los niveles de marcadores biológicos de reparación y daño cerebral en pacientes con ictus isquémico tratados con AD-MSC administradas por vía iv incluyendo: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), metaloproteasa 9 (MMP-9) y vesículas extracelulares (VE).
Materiales y Métodos El estudio AMASCIS es un ensayo clínico piloto, fase IIa, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se planeó incluir a 20 pacientes con ictus isquémico de menos de 24 horas de evolución para ser tratados con AD-MSC alogénicas administradas por vía iv o placebo dentro de las primeras dos semanas desde el inicio de los síntomas. La inclusión de los pacientes en el ensayo fue secuencial, realizándose un análisis de seguridad tras la inclusión de cada 3 pacientes. Tras comprobar que los pacientes cumplían los criterios de inclusión se les aleatorizó 1:1 a tratamiento con AD-MSC alogénicas o placebo. El seguimiento posterior se realizó con otras 8 visitas hasta cumplir 24 meses desde la administración del tratamiento.
Población de estudio: pacientes con ictus isquémico de menos de 24 horas de evolución que ingresaron en el servicio de Neurología del Hospital Universitario La Paz y cumplían los siguientes criterios:
Criterios de inclusión: o Edad > 60 años o El tratamiento del ensayo debía poder ser administrado dentro de las dos primeras semanas desde el inicio de los síntomas del ictus isquémico.
o Los pacientes debían tener un estudio de neuroimagen cerebral (TC o RM) compatible con el diagnóstico clínico de ictus isquémico en el territorio de la arteria cerebral media.
o NIHSS de 8-20 puntos con al menos dos de éstos en las secciones 5 y 6 (déficit motor de las extremidades) en el momento de la selección. Tras la aleatorización y antes de recibir el tratamiento, los pacientes que tuvieran NIHSS < 8 podían recibir el tratamiento del estudio si continuaban presentando un déficit neurológico como consecuencia del ictus.
o ERm < 1 previo al ictus.
o Las mujeres en edad fértil debían tener un test de embarazo negativo o Firma de consentimiento informado Criterios de exclusión: o Pacientes en coma (puntuación > 2 en la sección 1a de la escala NIHSS) o Evidencia en neuroimagen de tumor cerebral, edema cerebral con desplazamiento de la línea media, infarto cerebeloso o del tronco del encéfalo, hemorragia intraventricular, intraparenquimatosa o subaracnoidea.
o Consumo de alcohol o drogas que pudiese interferir en la adherencia a las visitas del estudio.
o Infección activa Como causa de los síntomas del paciente.
Infección nosocomial detectada durante el ingreso considerada como no controlada a criterio del investigador.
o Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B, C o por el virus de la inmunodeficiencia humana.
o Demencia previa.
o Cualquier condición clínica que pudiera interferir en un proceso diagnóstico adecuado, en el tratamiento o en el seguimiento del ensayo.
o Participación en otro ensayo clínico.
Resultados La muestra final del estudio fue de 19 sujetos, de los cuales 9 fueron asignados al grupo de tratamiento con AD-MSC y 10 al placebo. Se excluyeron 4 pacientes por desarrollar criterios de exclusión tras la selección y antes de poder recibir el tratamiento, y a otros 2 pacientes por problemas en la manufacturación del tratamiento. Todos los pacientes excluidos excepto uno habían sido aleatorizados a recibir el tratamiento activo del estudio. Por tanto, la muestra final se compuso de 4 pacientes en el grupo de tratamiento con AD-MSC y 9 en el placebo. No hubo diferencias entre las características basales de los pacientes incluidos en cada grupo.
En el análisis de seguridad se registraron un total de 124 eventos adversos (EA) a lo largo de los 24 meses de seguimiento en los 13 pacientes que recibieron el tratamiento del estudio. De esos 124 EA, 50 ocurrieron en el grupo de tratamiento con AD-MSC y 74 en el grupo placebo, no siendo una diferencia estadísticamente significativa. No hubo ningún EA considerado directamente relacionado con la administración de las células. Tampoco hubo diferencias entre el número de complicaciones neurológicas o sistémicas entre ambos grupos de tratamiento. Ninguno de los pacientes desarrolló un tumor durante el periodo de seguimiento.
En cuanto a la valoración de la recuperación neurológica y funcional de los pacientes, no se encontraron diferencias significativas entre las puntuaciones dicotomizadas ni absolutas en las escalas NIHSS ni ERm en las visitas en las que fueron valoradas. Sin embargo, si se observó una tendencia hacia la mejoría en las puntuaciones en la escala NIHSS a lo largo de los 24 meses de seguimiento.
En las secuencias de RM cerebral realizadas no se observaron diferencias en el volumen del infarto cerebral en las visitas basal, de los 7 días ni de los 3 meses de seguimiento. En cuanto a los marcadores de reparación y daño cerebral, únicamente los niveles de BDNF eran significativamente mayores en la visita basal (extraídos antes de la administración del tratamiento) en los pacientes tratados con AD-MSC respecto al grupo placebo. No se detectaron diferencias significativas en los niveles de BDNF, VEGF, MMP-9 ni de vesículas extracelulares en el resto de las visitas en las que fueron medidos. A pesar de ello, los niveles de BDNF y de VEGF aumentaron entre la visita basal y la del mes 3 en el grupo de tratamiento con placebo, pero disminuyeron en el grupo de las AD-MSC.
Conclusiones En este ensayo clínico donde se ha estudiado la seguridad y el efecto del tratamiento con AD-MSC alogénicas por vía intravenosa en pacientes con ictus isquémico dentro de las dos primeras semanas desde el inicio de los síntomas, los resultados muestran que: 1. Las AD-MSC alogénicas administradas por vía intravenosa en pacientes con infarto cerebral no se relacionan con un mayor número de eventos adversos, complicaciones sistémicas, neurológicas ni formación de tumores. No se han descrito eventos adversos considerados como relacionados con el tratamiento del ensayo. Por lo tanto, parece que las AD-MSC pueden ser un tratamiento seguro al ser administradas en las condiciones descritas en pacientes con ictus isquémico, que es el objetivo principal del ensayo AMASCIS.
2. No existen diferencias significativas entre la recuperación funcional y neurológica de los pacientes con ictus isquémico tratados con AD-MSC en comparación con el grupo tratado con placebo. Sin embargo, sí se ha observado una tendencia hacia la mejoría de las puntuaciones en la escala NIHSS de valoración neurológica en los pacientes tratados con AD-MSC a lo largo de los 24 meses de seguimiento.
3. No se han observado diferencias en el volumen del infarto cerebral en RM a los 7 días ni a los 3 meses entre los pacientes tratados con AD-MSC y los que recibieron placebo.
4. No se han identificado diferencias en los niveles absolutos de biomarcadores de reparación y daño cerebral VEGF, BDNF y MMP-9 ni en los de vesículas extracelulares a los 7 días ni a los 3 meses desde el tratamiento con AD-MSC o placebo en pacientes con ictus isquémico. Sin embargo, sí que se ha observado una tendencia hacia la disminución de los niveles de VEGF y BDNF a los 3 meses en el grupo de tratamiento con AD-MSC, mientras que aumentan en el grupo placebo.
