Papel de las proteínas de andamiaje IQGAP1 e IQGAP2 en el cáncer de tiroides

• Autores: Carlos Carrasco López
• Directores de la Tesis: Pilar Santisteban Sanz (dir. tes.), Miguel Ángel Zaballos Sánchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 164
• Tribunal Calificador de la Tesis: Mercedes Robledo Batanero (presid.), Marina Lasa Benito (secret.), M. Pilar Martin Duque (voc.), Antonio de la Vieja Escolar (voc.), Caroline Serrano Do Nascimento (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina preventiva
  • Ciencias económicas
    • Economía sectorial
      • Sanidad
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    El cáncer de tiroides ha aumentado su incidencia de manera notable en las últimas décadas. A pesar de que el tratamiento estándar es efectivo en la mayoría de los casos, los carcinomas refractarios a esta terapia no disponen de ninguna alternativa eficaz. La alta frecuencia de mutaciones activadoras en la vía de señalización de las MAPK, ha fomentado el desarrollo de inhibidores contra las principales quinasas de la vía. La aparición de resistencia a estas drogas es muy frecuente, por lo que, asociado a su elevada toxicidad, su beneficio terapéutico se ha visto muy reducido. La vía de las MAPK, está finamente regulada por múltiples mecanismos que permiten una activación controlada, como es el caso de las proteínas scaffold. La familia de proteínas IQGAP se ha implicado en el control de esta y de otras vías de señalización que están hiperactivadas en cáncer de tiroides. Además, se le ha relacionado con el desarrollo de otros carcinomas humanos. En este trabajo estudiamos la asociación de la familia de proteínas scaffold IQGAP en el cáncer de tiroides, con el fin de determinar el papel que juegan en el desarrollo y la progresión de estos carcinomas y la posibilidad de usar estas proteínas como futuras dianas terapéuticas. Utilizando bases de datos de acceso público hemos confirmado que la expresión de IQGAP1 es mayor en tumores que en tejido sano y se asocia con mutaciones en BRAF y con atributos clínicopatológicos indicativos de una mayor agresividad. Por otro lado, IQGAP2 se encuentra disminuido en tumores que portan una mutación en BRAF y su disminución se asocia con el incremento de atributos clínicos asociados a una mayor malignidad. Realizamos ensayos in vitro en los que demostramos que la alteración de la expresión de IQGAP1 y 2 afecta a distintos procesos celulares implicados en la progresión tumoral y que su efecto sobre ellos depende de la mutación driver. Debido a su implicación en la regulación de múltiples vías de señalización, el mecanismo por el cual producen estos efectos no está claro. Observamos que tanto el silenciamiento de IQGAP1 como la sobreexpresión de IQGAP2, a pesar de no impedir la fosforilación de ERK, producen una reducción de los niveles de RSK activo, el principal efector citoplasmático de la vía de las MAPK, implicado en la proliferación, migración e invasión celular. Hemos analizado también su papel en la formación de metástasis mediante ensayos in vivo utilizando un modelo de embrión de pollo. Estos resultados preliminares indican que IQGAP1 es necesario para la intravasación y para la diseminación metastática. Nuestros datos sugieren que el papel de estas proteínas promoviendo o inhibiendo la tumorogénesis depende del driver oncogénico y que modulan los procesos celulares implicados en la progresión tumoral, al menos en parte, a través de RSK

  • English

    Thyroid cancer has increased markedly in incidence in recent decades. Although standard treatment is effective in most cases, carcinomas refractory to this therapy have no effective alternative. The high frequency of activating mutations in the MAPK signaling pathway has encouraged the development of inhibitors against the main kinases of the pathway. The appearance of resistance to these drugs is very frequent, so that, associated with their high toxicity, their therapeutic benefit has been greatly reduced. The MAPK pathway is finely regulated by multiple mechanisms that allow controlled activation, as is the case of the scaffold proteins. The IQGAP family of proteins has been implicated in the control of this and other signaling pathways that are hyperactivated in thyroid cancer. In addition, it has been involved in the development of other human carcinomas. In this work, we studied the association of the IQGAP family of scaffold proteins in thyroid cancer in order to determine the role they play in the development and progression of these carcinomas and the possibility of using these proteins as future therapeutic targets. Using publicly available databases we have confirmed that IQGAP1 expression is higher in tumors than in healthy tissue and is associated with BRAF mutations and with clinicopathological attributes indicative of increased aggressiveness. On the other hand, IQGAP2 is decreased in tumors carrying a BRAF mutation and its decrease is associated with increased clinical attributes associated with increased malignancy. We performed in vitro assays in which we demonstrated that alteration of IQGAP1 and 2 expression affects different cellular processes involved in tumor progression and that its effect on them depends on the driver mutation. Due to their involvement in the regulation of multiple signaling pathways, the mechanism by which they produce these effects is unclear. We observed that both IQGAP1 silencing and IQGAP2 overexpression, despite not preventing ERK phosphorylation, produce a reduction in the levels of active RSK, the main cytoplasmic effector of the MAPK pathway, involved in cell proliferation, migration and invasion. We have also analyzed their role in metastasis formation by in vivo assays using a chick embryo model. These preliminary results indicate that IQGAP1 is required for intravasation and metastatic dissemination. Our data suggest that the role of these proteins in promoting or inhibiting tumorogenesis depends on the oncogenic driver and that they modulate cellular processes involved in tumor progression, at least in part, through RSK