Resumen de Proceso de neurogénesis hipocampal adulta en la especie humana. Alteración de la integración de las nuevas neuronas granulares en condiciones patológicas
La integración de nuevas neuronas funcionales en el hipocampo durante la etapa adulta constituye un reservorio de plasticidad estructural y cognitivo único en el sistema nervioso central. Este proceso, conocido como neurogénesis hipocampal adulta, ha sido descrito en más de 120 especies animales, incluyendo en seres humanos. La ocurrencia de dicho evento contribuye significativamente a las funciones de aprendizaje y memoria en las que está implicado el hipocampo. El giro dentado del hipocampo alberga células madre neurales, que, tras activarse, generan neuroblastos, los cuales, posteriormente, dan origen a neuronas granulares inmaduras. Las nuevas neuronas atraviesan una serie de estadios madurativos hasta alcanzar propiedades funcionales equivalentes a las de las neuronas granulares maduras generadas durante el desarrollo y la etapa perinatal. Nuestros datos demuestran la presencia de cada una de las subpoblaciones celulares anteriormente mencionadas en el giro dentado de la especie humana al menos hasta la novena década de edad. No obstante, la capacidad de observación de estas poblaciones celulares depende de manera crítica de la metodología de procesamiento de tejido e inmunohistoquímica empleadas. Las células observadas exhiben una morfología, posición y expresión de marcadores diversa que concuerda con su grado de maduración. Estos resultados demuestran la ocurrencia y sugieren la naturaleza dinámica del proceso de neurogénesis adulta en nuestra especie. Este proceso se enmarca en el nicho neurogénico, un ambiente celular que alberga las características propicias para la integración de nuevas neuronas. La integridad del proceso de neurogénesis adulta humana se encuentra alterada durante el envejecimiento fisiológico y patológico. En este sentido, durante el envejecimiento fisiológico, observamos una disminución del número de nuevas neuronas, así como una reducción de la capacidad fagocítica de la microglía. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, observamos un abrupto declive en el número de neuronas inmaduras desde el primer estadio neuropatológico de la enfermedad, el cual se acentúa a lo largo de la progresión de la patología. Esta disminución se acompaña de un bloqueo madurativo en dichas células. Por otra parte, pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, α-sinucleinopatías y demencia frontotemporal exhiben alteraciones en el número de células de tipo glía radial, células proliferativas y neuronas inmaduras. Esta última subpoblación celular exhibe, además, una morfología aberrante. La observación adicional de un aumento de células picnóticas, astrogliosis y disfunción microglial muestra la afección concomitante del nicho neurogénico. Nuestros datos apuntan a una vulnerabilidad selectiva del proceso de neurogénesis adulta a cada una de las patologías anteriores, pudiendo estas alteraciones contribuir a la existencia de los déficits cognitivos y alteraciones del estado del ánimo presentados por algunos de estos pacientes. El desarrollo madurativo de las nuevas neuronas granulares, implica modificaciones en la morfología y propiedades electrofisiológicas de dichas células. Con el fin de estudiar el establecimiento y maduración estructural de la conectividad inhibitoria que reciben las neuronas inmaduras, hemos empleado un conjunto de novedosas herramientas retrovirales en modelos animales. Adicionalmente, hemos investigado las alteraciones en la dinámica madurativa de la conectividad inhibitoria sobre dichas células en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer que sobreexpresa la quinasa Glycogen synthase kinase-3β. Estos resultados ponen de manifiesto la relevante actuación de dicha quinasa en la integración de las nuevas neuronas granulares en el circuito del giro dentado
