SARS-CoV-2: desde la etiología inmunitaria hasta la respuesta a las vacunas
- Autores: Roberto Lozano Rodríguez
- Directores de la Tesis: Eduardo López-Collazo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Número de páginas: 250
- Tribunal Calificador de la Tesis: Lisardo Boscá Gomar (presid.), Carlos del Fresno Sánchez (secret.), Alejandro Martín-Quirós (voc.), Marta Gloria Dueñas Porto (voc.), Alfredo Corell Almuzara (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
La aparición del SARS-CoV-2 a finales de 2019 y su rápida expansión a nivel mundial, generó la necesidad de conocer la fisiopatología de la enfermedad y sus posibles dianas terapéuticas; siendo el análisis de la respuesta inmunitaria el objetivo de muchos investigadores a nivel mundial. En nuestro caso, nos basamos en el paralelismo observado entre el desarrollo clínico de la COVID-19 y la sepsis, donde se dan dos fases: una inflamatoria, mediada principalmente por monocitos/macrófagos, y otra inmunosupresora también conocida como tolerancia a endotoxinas (ET, del inglés "Endotoxin tolerance") o estado refractario.
En este trabajo confirmamos la capacidad de proteínas estructurales (S y N) y no estructurales (P) del SARS-CoV-2 de inducir el estado de ET in vitro, incluyendo sus principales características como: la reducción de la producción de citoquinas (CQ) pro-inflamatorias ante un nuevo estímulo, la baja expresión de HLA-DR por parte de los monocitos/macrófagos, la disminución de la proliferación de linfocitos T en un contexto infeccioso, y el aumento de la fagocitosis y la remodelación tisular en estas circunstancias. En concordancia con lo anterior, la presencia en plasma de las proteínas S y N del virus en pacientes COVID-19 se correlacionó con el estado ET y su susceptibilidad a infecciones secundarias. Por otra parte, la cuantificación de factores solubles plasmáticos como las CQ y los "immune chekpoints" (ICs) en pacientes con COVID-19 indicó que los niveles de algunos ICs (sCD25, sTim-3 y sCD86) en admisión eran estadísticamente mejores predictores de exitus que las CQ. De hecho, los valores de estos ICs, junto con otros parámetros clínicos rutinarios, permitieron pronosticar en admisión a aquellos pacientes que iban a fallecer. Con estos datos, y valorando la importancia de conocer el estado del sistema inmunitario del paciente con COVID-19, analizamos la frecuencia y estado de 129 poblaciones inmunitarias, así como los niveles de ICs y sus ligandos en sangre periférica. En este trabajo, reportamos cambios en las frecuencias de las distintas poblaciones celulares del sistema inmunitario y los niveles de ICs en circulación asociados a la gravedad de los pacientes, la aparición de infecciones secundarias y respuesta a tratamiento con corticoesteroides.
Una vez aprobadas las distintas vacunas contra el SARS-CoV-2, y teniendo en cuanta que la previa exposición al virus fue un criterio de exclusión en los ensayos clínicos, evaluamos la respuesta generada por cada una de ellas en individuos con o sin exposición previa al virus (a partir de ahora: recuperados y naïve, respectivamente). En este trabajo demostramos que las vacunas basadas en ARN mensajero (ARNm) generaban una respuesta más robusta a nivel humoral y celular que las basadas en vectores de adenovirus.
Sin embargo, la previa exposición al virus eliminó esta diferencia. Con la llegada de nuevas variantes del virus, como Ómicron BA.1, y la recomendación de una tercera dosis de refuerzo, realizamos un análisis más profundo y longitudinal en individuos vacunados con BNT162b2 (vacuna basada en ARNm). Observamos que la previa exposición al virus moduló la respuesta inmunológica, evidenciándose una mayor respuesta humoral y menor respuesta celular, efecto que desapareció con la dosis de refuerzo. Por otra parte, se observó una menor respuesta humoral y celular contra la variante Ómicron BA.1.
Globalmente, los resultados aquí presentados proponen a la ET como uno de los mecanismos asociados al estado de inmunosupresión observado en pacientes COVID-19, donde la expresión de ICs modula la respuesta de los pacientes y cuyos niveles solubles en circulación son biomarcadores de gravedad. Asimismo, la previa exposición al virus moduló la respuesta de la vacunación tras dos dosis; en este contexto, las vacunas basadas en ARNm generaron una respuesta más robusta que las basadas en adenovirus.
