Impacto de la monitorización proactiva de Infliximab y el empleo de su biosimilar CPT-13 en la enfermedad inflamatoria intestinal104

• Autores: Lidia Serrano Díaz
• Directores de la Tesis: Carles Iniesta Navalón (dir. tes.), Enrique Bernal Morell (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Murcia ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 104
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan José Gascón Cánovas (presid.), Pablo Conesa Zamora (secret.), Emilio Fernández Varón (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGITUM
• Resumen
  • español

    Introducción Infliximab (IFX) es un anticuerpo monoclonal antiTNFα que ha demostrado su eficacia en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sin embargo, entre un 10-40% de pacientes presenta pérdida de respuesta primaria, y entre un 20-40% presenta pérdida de respuesta secundaria. Cada vez hay más evidencia sobre la utilidad de la monitorización farmacocinética (TDM) proactiva para mejorar el control de la EII, aunque siguen existiendo controversias. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de la TDM proactiva, en fase de inducción y mantenimiento, basada en el enfoque bayesiano, en comparación con el manejo estándar en pacientes con EII. Además, en la práctica clínica cada vez es más usual el cambio de IFX de referencia al biosimilar CPT-13, respaldado por múltiples estudios que avalan su eficacia y seguridad, aunque existes pocos estudios de cohortes que comparan la efectividad, los perfiles farmacocinéticos, la inmunogenicidad y la seguridad de IFX y CPT-13 de referencia en situaciones clínicas reales, es por ello, que este estudio adquiere importancia. Objetivo El objetivo primario del estudio fue evaluar la respuesta clínica en inducción y mantenimiento, comparando las diferencias existentes según el tipo de TDM (proactiva o reactiva) y el tipo de fármaco empleado (IFX de referencia o CPT-13). El objetivo secundario fue determinar el número de pacientes que alcanzan un nivel del fármaco (ITL) óptimo en fase de inducción y mantenimiento. Por último, evaluar la supervivencia del fármaco (tiempo desde el inicio hasta su retirada) en función del tipo de TDM (proactiva o reactiva) y del tipo de fármaco (IFX de referencia o CPT-13). Pacientes y Método Cohorte observacional retrospectiva de pacientes con EEI > 18 años, siendo un total de 153 pacientes. Se clasificaron inicialmente en dos grupos de acuerdo con la estrategia utilizada para optimizar la dosis de IFX: un grupo de terapia estándar (grupo-ST) con ajuste de dosis basado en la clínica y un grupo de monitorización terapéutica del fármaco (grupo-TDM), con estimación de parámetros farmacocinéticos calculados mediante estimación bayesiana. Además, esa cohorte retrospectiva se clasificó posteriormente en dos grupos en función del fármaco empleado (IFX de referencia o CPT-13). Resultados Se incluyeron un total de 153 pacientes. La proporción de pacientes que lograron una respuesta primaria en inducción fue del 51,8 %, siendo esta proporción mayor en el grupo iTDM (74,3 % vs. 44,2 %, p = 0,002). Con respecto a la variable “malos resultados clínicos” en inducción, la proporción fue menor en el grupo iTDM (3,3 % iTDM vs 21,1 % ST, p = 0,024). La proporción de pacientes que alcanzaron la respuesta secundaria fue mayor en el grupo-TDM que en el grupo-ST (80,7 vs. 61,4%, respectivamente, p = 0,023). La variable compuesta en fase de mantenimiento fue menor en el grupo-TDM que en el grupo-ST (12,3 vs. 36,8%, respectivamente, p = 0,002). Comparando el tipo de fármaco empleado (IFX de referencia frente a CPT-13), la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión clínica en fase de inducción y mantenimiento fue del 66,7% y 64%, respectivamente. No se observaron diferencias significativas entre CPT-13 e IFX de referencia (74,4% vs 62,3% respectivamente, p = 0,178). En el grupo-TDM tenían un ITL óptimo un 40% de pacientes en inducción y un 80% de pacientes en mantenimiento. En inducción se encontraron diferencias en la vida media de eliminación entre los pacientes con enfermedad grave y enfermedad leve-moderada (6,1 días [RIC: 1,7] vs 7,7 días [RIC: 3,0], p = 0,003), EC y CU (7,8 días [RIC: 2,9] vs 6,2 [RIC: 1,7], p = 0,009). También se encontró una correlación entre la vida media de eliminación de IFX y la concentración de albúmina (Rho Spearman = 0,344, p = 0,032). La mediana del tiempo de seguimiento fue de 39 semanas y no se encontraron diferencias entre el grupo TDM y ST (40,6 semanas vs. 38,7 semanas, p = 0,589). La retirada del tratamiento se produjo en 39 (25,5%) pacientes, y no se encontraron diferencias entre ambos grupos (24,0% vs 26,9%, respectivamente, p = 0,678). No se observaron diferencias significativas entre CT-P13 e IFX de referencia, y la única variable asociada a un mejor control clínico fue el ajuste de dosis mediante TDM. Conclusiones La TDM proactiva mediante el enfoque bayesiano está asociada con tasas de respuesta y menos complicaciones tanto en fase de inducción como de mantenimiento. La eficacia, supervivencia del fármaco, los perfiles farmacocinéticos y la incidencia de inmunogenicidad de CPT-13, en un entorno clínico real, son comparables a los de IFX de referencia.

  • English

    Introduction Infliximab (IFX) is a monoclonal anti-TNFα antibody that has demonstrated its effectiveness in inflammatory bowel disease (IBD). However, between 10-40% of patients experience primary loss of response, and 20-40% experience secondary loss of response. There is increasing evidence of the utility of proactive therapeutic drug monitoring (TDM) to improve IBD control, although controversies remain. The objective of this study was to evaluate the effectiveness of proactive TDM during induction and maintenance, based on the Bayesian approach, compared to standard management in IBD patients. Furthermore, the transition from reference IFX to the biosimilar CT-P13 is becoming more common in clinical practice, supported by multiple studies confirming its efficacy and safety. However, there are few cohort studies comparing the effectiveness, pharmacokinetic profiles, immunogenicity, and safety of reference IFX and CT-P13 in real-world clinical situations, which makes this study important. Objective The primary objective of the study was to evaluate clinical response during induction and maintenance, comparing differences based on the type of TDM (proactive or reactive) and the type of drug used (reference IFX or CT-P13). The secondary objective was to determine the number of patients achieving an optimal drug level (ITL) during induction and maintenance. Lastly, the drug survival (time from initiation to withdrawal) based on the type of TDM (proactive or reactive) and the type of drug (reference IFX or CT-P13) was evaluated. Patients and Methods Retrospective observational cohort of IBD patients aged >18 years, totaling 153 patients. They were initially classified into two groups based on the strategy used to optimize IFX dosage: a standard therapy group (ST group) with dose adjustment based on clinical factors and a therapeutic drug monitoring group (TDM group) with pharmacokinetic parameter estimation using Bayesian estimation. Additionally, this retrospective cohort was later classified into two groups based on the drug used (reference IFX or CT-P13). Results A total of 153 patients were included. The proportion of patients achieving primary response during induction was 51.8%, with a higher proportion in the TDM group (74.3% vs. 44.2%, p = 0.002). Regarding the variable "poor clinical outcomes" during induction, the proportion was lower in the TDM group (3.3% TDM vs. 21.1% ST, p = 0.024). The proportion of patients achieving secondary response was higher in the TDM group than in the ST group (80.7% vs. 61.4%, respectively, p = 0.023). The composite variable during maintenance was lower in the TDM group compared to the ST group (12.3% vs. 36.8%, respectively, p = 0.002). Comparing the type of drug used (reference IFX vs. CT-P13), the proportion of patients achieving clinical remission during induction and maintenance was 66.7% and 64%, respectively. No significant differences were observed between CT-P13 and reference IFX (74.4% vs. 62.3%, respectively, p = 0.178). In the TDM group, 40% of patients achieved an optimal ITL during induction, and 80% during maintenance. Differences in elimination half-life were found between patients with severe and mild-moderate disease during induction (6.1 days [IQR: 1.7] vs. 7.7 days [IQR: 3.0], p = 0.003), and between Crohn's disease and ulcerative colitis (7.8 days [IQR: 2.9] vs. 6.2 days [IQR: 1.7], p = 0.009). A correlation was also found between IFX elimination half-life and albumin concentration (Spearman's Rho = 0.344, p = 0.032). The median follow-up time was 39 weeks, and no differences were found between the TDM and ST groups (40.6 weeks vs. 38.7 weeks, p = 0.589). Treatment withdrawal occurred in 39 (25.5%) patients, with no differences between the two groups (24.0% vs. 26.9%, respectively, p = 0.678). No significant differences were observed between CT-P13 and reference IFX, and the only variable associated with better clinical control was dose adjustment through TDM. Conclusions Proactive TDM using the Bayesian approach is associated with higher response rates and fewer complications during both induction and maintenance phases. The efficacy, drug survival, pharmacokinetic profiles, and incidence of immunogenicity of CT-P13 in a real-world clinical setting are comparable to those of reference IFX.