Resumen de Papel de la proteína sur8 en la homeostasis e inflamación de la piel y en el carcinoma epidermoide
Sur8 es un regulador positivo de la vía RAS/RAF/MEK/ERK y está conservado en todos los metazoos. Este trabajo de Tesis Doctoral investiga el papel de Sur8 sobre la fisiología de la epidermis, así como en la carcinogénesis química de piel. Como herramienta se usó el ratón condicional msur8flox/flox; K5-CreT/+ (msur8 KO) que permite eliminar el gen msur8 en las células troncales de la capa basal de la epidermis, desde el día E9.5 del desarrollo embrionario. La eliminación epidérmica de msur8 da lugar a profundas alteraciones fisiológicas, destacando: alopecia desde las tres semanas en la parte baja del dorso, menor tamaño, pérdida de peso con deshidratación por rotura del a función barrera de la piel, así como hiperplasia en la epidermis y afecciones cutáneas, con retraso en la cicatrización de las heridas y una población aberrante de la progenie de células troncales (CD49fMedioCD34+). La deleción de msur8 reduce la señalización de la vía RAS/RAF/MEK/ERK en la epidermis, con cambios en el perfil ómico (genómica y proteómica) que favorecen la descompensación de los procesos de proliferación, diferenciación, migración y metabolismo celular, igual que la desregulación de la adhesión celular y la matriz extracelular. La ausencia de msur8 provoca una respuesta inflamatoria crónica, primero en la epidermis que se hace sistémica de forma secundaria. Desde el nacimiento, los ratones msur8 KO muestran un incremento de citoquinas como S100a9, S100a8, CXCL5, y, posteriormente, IL-1a, IL-18, IL-22 y CCL2; a los dos meses de edad, aumenta el infiltrado de poblaciones inmunes, junto a la desregulación de la activación de STAT3. La inflamación sistémica crónica se inicia por IL-17 y G-CSF a las tres semanas de edad y se mantiene por IL-6, IL-22 y S100a9, con leucocitosis en sangre, esplenomegalia y adenomegalia de los ganglios mamarios. La deleción simultánea de msur8 y ms100a9 no rescató el fenotipo de msur8 KO, agravando en realidad su fisiopatología, así como la inflamación crónica cutánea y sistémica. Los equivalentes epidérmicos in vitro 3D construidos con queratinocitos humanos (con silenciamiento de SUR8) y murinos (con deleción de msur8) tienen menor grosor que las versiones WT y que la situación in vivo del ratón msur8 KO; sugiriendo que la hiperplasia se debe a la inflamación, con infiltrados inmunes, implicando una tormenta de citoquinas que inducen (en los queratinocitos) activación mitogénica independiente de ERK1/2. La eliminación de msur8 en la epidermis inhibe tanto la displasia, como formación de lesiones tumorales inducidas por carcinogénesis química en piel; todo ello, pese al entorno inflamatorio y el desajuste de la expresión de algunos miRNAs (supresores tumorales vs oncomiR) y la aparición de mutaciones oncogénicas en mhras. En conclusión, Sur8 es esencial en la homeostasis de la epidermis y puede ser una nueva diana molecular en la búsqueda de sustancias para la prevención del carcinoma epidermoide
