Comprensión de las bases genéticas del cáncer hereditario
- Autores: Agostina Stradella
- Directores de la Tesis: Joan Brunet i Vidal (dir. tes.), Conxi Lázaro García (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Agustí Barnadas Molins (presid.), María Jesús Plà Farnós (secret.), Montserrat Muñoz (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
- español
El cáncer hereditario representa un 5-10% de todas las neoplasias diagnosticadas. Inicialmente los estudios genéticos en pacientes con sospecha de cáncer hereditario se realizaban de forma secuencial, gen a gen, mediante secuenciación Sanger. La implementación de la técnica de secuenciación masiva ha hecho posible llevar a cabo estudios genéticos más amplios y rápidos, permitiendo la identificación de mayor número de variantes patogénicas, en muchos casos doblando el número de variantes identificadas.
Pero estos hallazgos conllevan en muchas ocasiones un aumento significativo de variantes de significado desconocido, lo que dificulta la interpretación y uso clínico de los resultados obtenidos. Ante esta situación se recomienda que los paneles destinados a la clínica incluyan únicamente aquellos genes con utilidad y accionabilidad clínicas claras para el manejo de los portadores mientras que el resto de los genes/variantes deberían estudiarse en un contexto de investigación.
En nuestra cohorte de pacientes estudiados mediante paneles basados en el fenotipo combinado con el cribado de genes oportunistas BRCA1/2 y MMR identificamos un 13% de portadores de variantes patogénicas con un incremento del rendimiento del 2% al ampliarlo con el panel de investigación. Respecto a la identificación de variantes de significado desconocido fue del 30% en el estudio inicial y del 65% cuando se realizó el panel ampliado. Además, en esta serie se evidenció que un 1,37% de los pacientes son portadores en más de una variante patogénica en genes de susceptibilidad al cáncer. A día de hoy no existen suficientes evidencias para determinar la relevancia clínica de presentar más de una variante patogénica y se recomienda hacer un seguimiento personalizado para cada paciente según su historia personal y familiar.
En el análisis de la ampliación del estudio en pacientes con sospecha de cáncer de mama ovario hereditario con estudio previo de BRCA 1/2 negativo identificamos que 10,56% de los individuos era portador de variantes patogénicas, un 40% en genes de alto riesgo y el 60% en genes de moderado riesgo.
El estudio mutacional del gen ERCC3 en nuestra cohorte de pacientes de cáncer hereditario ha demostrado una asociación con el cáncer de ovario y sugiere una asociación con el cáncer de mama.
Con todos estos resultados consideramos que la realización de un panel de genes permite obtener resultados con utilidad clínica, permitiendo ajustar los riesgos individuales y de esta manera ofrecer recomendaciones de seguimiento y de reducción del riesgo.
- català
El càncer hereditari representa un 5-10% de totes les neoplàsies diagnosticades. Inicialment els estudis genètics en pacients amb sospita de càncer hereditari es feien de forma seqüencial, gen a gen, mitjançant seqüenciació Sanger. La implementació de la tècnica de seqüenciació massiva ha fet possible dur a terme estudis genètics més amplis i ràpids, permetent la identificació de més variants patogèniques, en molts casos doblant el nombre de variants identificades. Però aquestes troballes comporten moltes vegades un augment significatiu de variants de significat desconegut, cosa que dificulta la interpretació i ús clínic dels resultats obtinguts. Davant d’aquesta situació es recomana que els panells destinats a la clínica incloguin únicament aquells gens amb utilitat i accionabilitat clíniques clares per al maneig dels portadors mentre que la resta dels gens/variants s’haurien d’estudiar en un context de recerca. A la nostra cohort de pacients estudiats mitjançant panells basats en el fenotip combinat amb el cribratge de gens oportunistes BRCA1/2 i MMR identifiquem un 13% de portadors de variants patogèniques amb un increment del rendiment del 2% en ampliar-lo amb el panell de recerca. Respecte a la identificació de variants de significat desconegut va ser del 30% a l’estudi inicial i del 65% quan es va realitzar el panell ampliat. A més, en aquesta sèrie es va evidenciar que un 1,37% dels pacients són portadors en més duna variant patogènica en gens de susceptibilitat al càncer. Avui dia no hi ha prou evidències per determinar la rellevància clínica de presentar més d’una variant patogènica i es recomana fer un seguiment personalitzat per a cada pacient segons la seva història personal i familiar. A l’anàlisi de l’ampliació de l’estudi en pacients amb sospita de càncer de mama ovari hereditari amb estudi previ de BRCA 1/2 negatiu identifiquem que el 10,56% dels individus era portador de variants patogèniques, un 40% en gens d’alt risc i el 60% en gens de risc moderat. L’estudi mutacional del gen ERCC3 a la nostra cohort de pacients de càncer hereditari ha demostrat una associació amb el càncer d’ovari i suggereix una associació amb el càncer de mama. Amb tots aquests resultats considerem que la realització d’un panell de gens permet obtenir resultats amb utilitat clínica, permetent ajustar els riscos individuals i oferir així recomanacions de seguiment i de reducció del risc.
- English
Hereditary cancer represents 5-10% of all neoplasms diagnosed. Initially, genetic studies in patients with suspected hereditary cancer were performed sequentially, gene by gene, by Sanger sequencing. The implementation of next generation sequencing has made it possible to carry out broader and faster genetic studies, allowing the identification of a greater number of pathogenic variants, in many cases doubling the number of variants identified. However, these findings often lead to a significant increase in variants of unknown significance, which hinders the interpretation and clinical use of the results obtained. In view of this situation, it is recommended that only those genes with clear clinical utility and actionability for the management of carriers should be included in the panels intended for clinical use, while the remaining genes/variants should be studied in a research context. In our cohort of patients studied using phenotype-based panels combined with BRCA1/2 and MMR opportunistic gene screening we identified 13% of carriers of pathogenic variants with an increase in yield of 2% when expanded with the research panel. Regarding the identification of variants of unknown significance, it was 30% in the initial study and 65% when the expanded panel was performed. Furthermore, this series showed that 1.37% of patients are carriers of more than one pathogenic variant in cancer susceptibility genes. At present, there is insufficient evidence to determine the clinical relevance of having more than one pathogenic variant and it is recommended that each patient be followed up individually according to his or her personal and family history. In the analysis of multigene panel study in patients with suspected hereditary ovarian breast cancer with previous BRCA 1/2 negative study, we identified that 10.56% of individuals carry pathogenic variants, 40% in high-risk genes and 60% in moderate-risk genes. The mutational study of the ERCC3 gene in our cohort of hereditary cancer patients has demonstrated an association with ovarian cancer and suggests an association with breast cancer. With all these results we consider that the performance of a multigene panel allows to obtain results with clinical utility, allowing to adjust individual risks and thus to offer follow-up and risk reduction recommendations.
- español
