Resumen de Array CGH in second or third trimester fetuses with major structural abnormalities and/or intrauterine growth restriction

Maddalena Santirocco

• español

  Cuando se diseñó el presente estudio, la tecnología de array se había implementado y estaba en estudio para determinar su aplicabilidad y su rendimiento en comparación con las técnicas estándar de citogenética en el entorno prenatal. Los arrays se ofrecieron primero en caso de malformación estructural muy específica y luego se introdujeron progresivamente para más indicaciones.Este trabajo puede ayudar a determinar algunas anomalías genéticas diagnosticadas por array-CGH en anomalías estructurales específicas, aún por determinar o objeto de debate. La detección de un número cada vez mayor de variantes de numro de copias (CNV) relacionadas con anomalías estructurales específicas permite reclasificar algunas anomalías genéticas que antes se consideraban de significado desconocido como patogénicas. Permitiria descubrir nuevos genes relacionados con enfermedades y conocer la etiología genética de un número creciente de condiciones clínicas. OBJETIVOS. El objetivo principal del proyecto fue evaluar la prevalencia de alteraciones del array CGH en fetos con anomalías estructurales. Los objetivos secundarios fueron: Describir la prevalencia de CNV y variantes de significado incierto (VUS) en fetos con anomalías estructurales en órganos/sistemas específicos. Describir la prevalencia de CNV patogenicas y VUS en subgrupos específicos de anomalías.Describir si la prevalencia de CNV patigenicas y VUS cambia en defectos aislados o en asociación con otros defectos estructurales o restricción del crecimiento fetal.Describir si hay patrones de CNV que son recurrentes en ciertas malformaciones o sistemas. MÉTODOS. Se trata de un estudio observacional retrospectivo unicéntrico en 648 fetos con anomalías ecográficas a los que se les había realizado array-CGH. Se informaron CNV patógenas y variantes de significado desconocido (VUS). El estudio se llevó a cabo en el Departamento de Medicina Materno Fetal en colaboración con el Departamento de Genética Clínica y Molecular del Hospital Universitario Vall d’Hebron en Barcelona, España, entre enero de 2009 y diciembre de 2017. Los sistemas incluidos fueron: Sistema Nervioso Central Sistema, cardíaco, torácico, gastrointestinal, urinario, facial, genital y esquelético con o sin hidropesía o restricción del crecimiento fetal asociada. RESULTADOS. Considerando la cohorte total de anomalías incluidas en nuestro estudio, la prevalencia global de CNVs patógénicas fue del 8,3 %, mientras que la prevalencia de VUS fue del 4,3 %. En el 87,3% de los casos la matriz terminó en un resultado normal.La prevalencia de las CNV patogénicas varió entre los diferentes grupos de malformaciones. La prevalencia más baja se encontró en caso de anomalías gastrointestinales con 5,6% de CNV patogenicas; la mayor prevalencia se encontró en caso de anomalías genitales con un 14,8 % de CNV patogenicas La prevalencia de variantes de significado desconocido varió desde la más baja en caso de anomalías urológicas, con un 1,5% de VUS detectado, hasta la más alta en caso de anomalías del sistema nervioso central e hidrops con un 8% y 8,7% respectivamente de VUS.Si solo se consideran casos aislados, la mayor prevalencia de resultados patogénicos se encontró en el caso de anomalías cardíacas con un 10,4 % de CNVs patogénicas, y en anomalías esqueléticas con un 10,8 % de resultados patogénicos. La prevalencia de VUS en casos aislados varió desde la más baja en caso de anomalías faciales, anomalías genitales e hidrops sin detectar variantes de significado desconocido, hasta la más alta en caso de anomalías del sistema nervioso central con un 7,7% de VUS detectado. CONCLUSIÓN. Los resultados de nuestro estudio proporcionan una fuerte evidencia para realizar una prueba de array en caso de anomalías ecográficas en diferentes sistemas: sistema nervioso central, cardíaco torácico, gastrointestinal, facial, urinario, genital, esquelético e hidrops fetal. La prevalencia de CNV en caso de anomalías asociadas fue mayor que en aquellos casos de anomalías aisladas para todos los sistemas.

• català

  Quan es va dissenyar el present estudi, la tecnologia array s’havia implementat i estava en estudi per a la seva aplicabilitat i el seu rendiment en comparació amb les tècniques de citogenètica estàndard en l’entorn prenatal. Primer es van oferir arrays en cas de malformació estructural molt específica i després es van anar introduint progressivament per a més indicacions.Aquest treball pot ajudar a determinar algunes anomalies genètiques diagnosticades per array-CGH en anomalies estructurals específiques, encara per determinar o objecte de debat. La detecció d’un nombre contínuament creixent de CNV relacionats amb anomalies estructurals específiques permet reclassificar com a patògenes algunes anomalies genètiques que abans es consideraven d’importància desconeguda. Permet el descobriment de nous gens relacionats amb malalties i conèixer l’etiologia genètica d’un nombre creixent de condicions clíniques. OBJECTIUS. L’objectiu principal del projecte va ser avaluar la prevalença d’alteracions d’array CGH en fetus amb anomalies estructurals. Els objectius secundaris van ser: Descriure la prevalença de CNV patògens i VUS en fetus amb anomalies estructurals en òrgans/sistemes específics. Descriure la prevalença de CNV patògens i VUS en subgrups específics d’anomalies. Descriure si la prevalença de CNV patògens i VUS canvia en defectes aïllats o en associació amb altres defectes estructurals o restricció del creixement fetal. Descriure si hi ha patrons de CNV que són recurrents en determinades malformacions o sistemes. MÈTODES. Es tracta d’un estudi observacional retrospectiu unicèntric en 648 fetus amb anomalies d’ecografia en els quals s’havia realitzat un array-CGH. Es van informar de CNV patògens i variants de significat desconegut (VUS). L’estudi es va realitzar al Departament de Medicina Materno-Fetal en col·laboració amb el Departament de Genètica Clínica i Molecular de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona, Espanya, entre gener de 2009 i desembre de 2017. Els sistemes inclosos van ser: Nerviós Central Sistema, cardíac, toràcic, gastrointestinal, urinari, facial, genital i esquelètic amb o sense restricció del creixement fetal o hidrops associada. RESULTATS. Tenint en compte la cohort total d’anomalies incloses en el nostre estudi, la prevalença global de CNVs patògenasva ser del 8,3%, mentre que la prevalença de VUS va ser del 4,3%. En el 87,3% dels casos, el array va acabar amb un resultat normal.La prevalença de CNV patògens va variar entre diferents grups de malformacions. La prevalença més baixa es va trobar en cas d’anomalies gastrointestinals amb un 5,6% de CNV patògens; la prevalença més alta es va trobar en cas d’anomalies genitals amb un 14,8 % de CNV patògens.La prevalença de variants de significació desconeguda va variar des de la més baixa en cas d’anomalies urològiques, amb un 1,5% de VUS detectat, fins a la més alta en cas d’anomalies del sistema nerviós central i hidrops amb un 8% i 8,7%, respectivament, de VUS. Si només es tenen en compte els casos aïllats, la major prevalença de resultats patògens es va trobar en cas d’anomalies cardíaques amb un 10,4% de CNV patògenas, i en anomalies esquelètiques amb un 10,8% de resultats patògens. La prevalença de VUS en casos aïllats va variar des de la més baixa en cas d’anomalies facials, anomalies genitals i hidrops fetal sense variants de significació desconeguda detectada, fins a la més alta en cas d’anomalies del sistema nerviós central amb un 7,7% de VUS detectats. CONCLUSIÓ. Els resultats del nostre estudi aporten una forta evidència per a la realització d’una prova d’array en cas d’anomalies ecològiques en diferents sistemes: sistema nerviós central, cardíac toràcic, gastrointestinal, facial, urinari, genital, esquelètic i hidrops. La prevalença de CNV patògens en cas d’anomalies associades va ser més elevada que en aquells casos d’anomalies aïllades per a tots els sistemes considerats.

• English

  When the present study was designed, the array technology had been implemented and was under study for its applicability and its performance compared with standard cytogenetics techniques in the prenatal setting. Arrays were first offered in case of very specific structural malformation and then were progressively being introduced for more indications.

  This work may help determine some genetic abnormalities diagnosed by array-CGH in specific structural abnormalities, still to be determined or object of debate. The detection of a continuously growing number of copy number variants (CNV) related to specific structural anomalies allows reclassifying some genetic anomalies previously considered of unknown significance as pathogenic. It permits the discovery of new genes related to diseases and to know the genetic etiology of a growing number of clinical conditions. OBJECTIVE.The main objective of the project was to evaluate the prevalence of array CGH alterations in fetuses with structural abnormalities. Secondary objectives were: To describe the prevalence of pathogenic CNV and variants of unknown significance (VUS) in fetuses with structural abnormalities in specific organs/systems. To describe the prevalence of pathogenic CNV and VUS in specific subgroups of anomalies. To describe if the prevalence of pathogenic CNVs and VUS changes in isolated defects or in association with other structural defects or fetal growth restriction. To describe whether there are patterns of CNVs that are recurring in certain malformations or systems. METHODS. This is an observational retrospective single-center study in 648 fetuses with ultrasound anomalies in which an array-CGH had been performed. Pathogenic CNV and variants of unknown significance (VUS) were reported. The study was held at the Department of Maternal-Fetal Medicine in a collaborative effort with the Department of Clinical and Molecular Genetics of the Vall d'Hebron University Hospital in Barcelona, Spain, between January 2009 and December 2017. Systems included were: Central Nervous System, cardiac, thoracic, gastrointestinal, urinary, facial, genital, and skeletal with or without associated fetal growth restriction or hydrops .RESULTS. Considering the total cohort of anomalies included in our study, the overall prevalence of pathogenic CNV was 8.3%, while the prevalence of VUS was 4.3 %. In the 87.3% of cases the array ended up in a normal result.

  The prevalence of pathogenic CNVs varied between different groups of malformations. The lowest prevalence was found in case in case of gastrointestinal anomalies with 5.6% of pathogenic CNVs; the highest prevalence was found in case of genital anomalies with a 14.8 % of pathogenic CNVs. The prevalence of variants of unknown significance varied from the lowest in case of urologic anomalies, with 1.5% of VUS detected, to the highest in case of central nervous system anomalies and hydrops with an 8% and 8.7% respectively of VUS. If only isolated cases are considered, the highest prevalence of pathogenic results was found in case of cardiac anomalies with 10.4% of pathogenic CNV, and in skeletal anomalies with 10.8% of pathogenic results. The prevalence of VUS in isolated cases varied from the lowest in case of facial anomalies, genital anomalies, and fetal hydrops with no variants of unknown significance detected, to the highest in case of central nervous system anomalies with 7.7% of VUS detected. CONCLUSION. The results of our study provide strong evidence towards performing an array test in case of ultrasound anomalies in different systems: central nervous system, cardiac thoracic, gastrointestinal, facial, urinary, genital, skeletal and hydrops. The prevalence of pathogenic CNVs in case of associated anomalies was higher than in those cases of isolated anomalies for all the systems considered.