Resumen de Una aproximación a salud personalizada: Identificación y validación de variantes genéticas asociadas con respuesta a tamoxifeno en pacientes con cáncer de seno atendidas en el HUSI
El cáncer de seno está conformado por un grupo de enfermedades multigénicas con gran impacto a nivel mundial, además es el cáncer en mujeres con mayor tasa de mortalidad en Colombia. Para su tratamiento, existen diversas alternativas terapéuticas, una de ellas, la hormonoterapia; donde tamoxifeno (TAM) es el medicamento de primera elección. El tamoxifeno es un profármaco, que requiere la acción de diversas enzimas para su biotransformación y es conocido que la variabilidad genética de estas enzimas, condiciona la presencia de diversos fenotipos que inciden en la capacidad de metabolizar tamoxifeno. En este contexto, se propuso establecer y validar las frecuencias alélicas de variantes en Citocromos de la familia P450 (CYP450) en una muestra de 30 pacientes con cáncer ductal infiltrante que acuden al Hospital Universitario San Ignacio (HUSI) para establecer su asociación con respuesta a tratamiento con TAM, desenlace clínico y sobrevida de pacientes con cáncer de seno así como en 21 mujeres que no presentaban cáncer de seno, para la generación de un prototipo de prueba molecular basado en sondas taqman. Se seleccionaron las variantes genéticas mediante revisión de la literatura. Posteriormente se tomó una muestra de sangre total, con el fin identificar los genotipos y metabolitos intermediarios de TAM (4 hidroxi TAM (4HT), endoxifeno, N desmetil TAM (ND TAM)) y TAM. Adicionalmente, las pacientes diligenciaron cuestionarios y se realizó seguimiento clínico a 12 meses, con el fin de evaluar respuesta al tratamiento y sobrevida. Mediante el panel de Farmacogenética General de “QuantStudio™ 12K Flex Real-Time PCR System” y análisis de asociación, se identificó que los fenotipos de CYP2D6 tienen la mayor correlación con los concentraciones de endoxifeno. Las variantes funcionales con actividad normal en las pacientes fueron: CYP2D6*1, CYP2D6*2A y CYP2D6*35 mostraron frecuencias de 0,393, 0,295 y 0,032 respectivamente, para el caso de las variantes no funcionales se identificaron CYP2D6*3 y CYP2D6*4 con frecuencias de 0,032 y 0,016; finalmente para las variantes con actividad reducida se identificaron CYP2D6*9, CYP2D6*17 y CYP2D6*41 con frecuencias de 0,032, 0,016 y 0,016 respectivamente, siendo la primera vez que se identifica la variante CYP2D6*9 en población colombiana. Por otra parte, en las mujeres sin cáncer de seno se identificaron las variantes funcionales con actividad normal: CYP2D6*1, CYP2D6*2A y CYP2D6*35 con frecuencias 0,18, 0,14 y 0,02 respectivamente. Para el caso de las variantes no funcionales se identificó CYP2D6*4 con frecuencia de 0,06 y finalmente para las variantes con actividad reducida se identificaron CYP2D6*17 y CYP2D6*29 con frecuencias de 0,01 cada uno. Es la primera vez que se identifica la variante CYP2D6*29 en población colombiana. Por otra parte el modelo usado para el análisis no encontró estadísticamente ninguna asociación entre el estado de los polimorfismos seleccionados y las características histopatológicas, así como tampoco se evidencio el fallecimiento de ninguna de las pacientes motivo por el cual no se evalúo sobrevida. Posteriormente, se generó un prototipo de prueba molecular para tamizaje rápido mediante el uso de sondas y primers que permitió comprobar los genotipos para las variantes CYP2D6*4, CYP2D6*9 y CYP2D6*29, este prototipo podría evaluarse para ser usado a futuro como una alternativa para la evaluación previa de pacientes candidatas a consumir tamoxifeno.
