Resumen de Caracterización de los tumores de mama familiares mediante citogenética molecular
El cáncer de mama familiar (~5% de los casos de cáncer de mama) puede deberse a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 (~30% de las familias con cáncer de mama) o a mutaciones en otros genes todavía por descubrir en las familias no-BRCA1/2 ó BRCAX (~70%). Para caracterizar las diferencias genómicas entre las distintas clases de cáncer de mama familiar y el esporádico, hemos utilizado un total de 27 tumores de portadores de mutación de BRCA1, 28 tumores con mutación en BRCA2, 38 tumores BRCAX y 19 esporádicos. Estos tumores han sido analizados mediante técnicas de citogenética molecular como la hibridación genómica comparativo sobre cromosomas (cCGH) ysobre arrays (aCGH). Sus resultados se pusieron en relación con variables clínicas, histológicas e inmunohistoquímicas.
Los tumores asociados a BRCA1 y BRCA2 presentaron una mayor inestabilidad genómica que los tumores esporádicos o BRCAX y una tendencia a alterar diferentes regiones cromosómicas. Sin embargo, hemos demostrado la existencia de un patrón de heterogeneidad molecular común entre los tumores de origen familiar y los de origen esporádico en relación al receptor de estrógenos (RE) y a la existencia de subtipos de cáncer de mama. En primer lugar, los tumores con negatividad para RE tuvieron una mayor inestabilidad genómica y un perfil de aberraciones característico en comparación con los tumores con expresión de RE, independientemente del tipo de cáncerde mama. En segundo lugar, los tumores familiares se han clasificado en varios subtipos que reproducían los registrados en tumores de mama esporádicos (basal, ERBB2, luminal A y luminal B). Los tumores BRCA1 se asociaron mayoritariamente al fenotipo basal y los BRCAX al luminal A. Los tumores basales presentaron una mayor inestabilidad genómica y un patrón de aberraciones característico, mientras que los tumores luminal B presentaron un mayor número de amplificaciones de alto nivel. Por su parte, los tumores del subtipo luminal A fueron los que menor inestabilidad genómica presentaron tanto a nivel de ganancias/pérdidas genómicas como de amplificaciones de alto nivel.
Además, hemos estudiado dos regiones de amplificación de alto nivel en cáncer de mama familiar: 8p11-p12 y 13q34. La primera de ellas se caracterizó por un patrón de alteración genómica complejo e independiente de clase tumoral que definía una región mínima de amplificación que solapaba con las previamente descritas en cáncer de mama esporádico. Además, aquellos tumores con la amplificación 8p11-p12 presentaron asociación con una mayor proliferación celular. La amplificación 13q34 por su parte fue una amplificación característica de tumores basales, cuya región mínima de amplificación se acotó a 1'6 Mb de tamaño y que se asoció a la sobreexpresión de uno de los genes candidatos localizados en ella (TFDP1).
Estos hallazgos nos han permitido proponer un modelo integrador sobre el origen y desarrollo de los distintos subtipos de tumores de mama independientemente del tipo de cáncer de mama (familiar o esporádico). Este modelo combina teorías como la hipótesis de las células troncales cancerígenas y la hipótesis de la selección clonal.
En resumen, se ha profundizado en la caracterización genómica de los tumores de mama familiares describiendo el patrón de heterogeneidad molecular que el cáncer de mama familiar presenta en común con el cáncer de mama esporádico. De este modo, se propone un modelo integrador que intenta perfilar las diferentes rutas genéticas que pueden tener lugar en las distintas células troncales y/o progenitores en le tejido mamario para el desarrollo de los diferentes subtipos de cáncer de mama familiar.
