Resumen de Análisis de asociación genética para el estudio de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer
La de Alzheimer es una enfermedad compleja asociada al envejecimiento en la que influyen factores de riesgo ambientales y genéticos. Ni los factores ambientales ni los genéticos por separado causan la enfermedad, siendo necesarios pero no suficientes para el desarrollo de la misma. El objetivo de este trabajo es encontrar nuevos genes que modulan el riesgo para padecer la Enfermedad de Alzheimer y/o que sean importantes en los procesos patogénicos subyacentes a la enfermedad y que, por tanto, constituyan potenciales dianas terapéuticas para la misma.
Anteriormente a este trabajo, en nuestro laboratorio se había analizado la expresión génica en modelos celulares de neuroblastoma humano SK-N-MC que mimetizaban distintos aspectos de la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer y se habían seleccionado los genes que alteraban su expresión o que eran relevantes para las funciones alteradas. Se han analizado polimorfismos en estos genes mediante estudios de asociación genética en muestras caso-control. Estos estudios representan una poderosa herramienta para detectar nuevos factores genéticos de riesgo en las enfermedades complejas. Si el proceso patogénico simulado en el modelo está realmente implicado en la patogénesis de la enfermedad, variantes alélicas en genes modulados por ese estimulo modularán el riesgo para padecer la enfermedad.
Los modelos desarrollados en el laboratorio simulan sobreexpresión de APP, estrés Adrenérgico, del Retículo Endoplásmico, Oxidativo y la convergencia de los dos últimos, lo que genera en la célula la Respuesta Integrada a Estrés. Además, se han estudiado polimorfismos en genes implicados en la infección por el virus Herpes Simplex de tipo I (HSV-1) y genes potencialmente implicados en la patogénesis de la enfermedad según datos bibliográficos.
Mediante esta estrategia, se han asociado con la Enfermedad de Alzheimer distintos genes entre los más regulados por sobreexpresión de APP, estrés Adrenérgico, del Retículo Endoplásmico, Oxidativo y por la convergencia de los dos últimos. Los resultados de asociación positiva refuerzan la hipótesis de que estos procesos están realmente implicados en la patogénesis de la enfermedad, así como la validez de los modelos celulares desarrollados en el laboratorio como simuladores de estos procesos. Además, los resultados de asociación con la Enfermedad de Alzheimer de genes implicados en la infección por HSV-1 sugieren que la infección por este virus podría ser un importante proceso patogénico para desarrollar la enfermedad.
Además, se ha llevado a cabo el análisis funcional de un polimorfismo bialélico localizado en la región promotora de DDIT3, un gen cuya expresión se activa por alteraciones de la maquinaria de plegamiento del Retículo Endoplásmico y por la Respuesta Integrada a Estrés. Este gen juega un papel clave en la señalización celular para activar procesos apoptóticos.
Se han generado líneas celulares que expresan de forma estable la proteína luciferasa bajo la regulación de la región promotora de DDIT3 y hemos observado que la respuesta del promotor al estrés Oxidativo y del Retículo Endoplásmico difiere entre ambos alelos, sugiriendo que las variantes alélilas que alteran la capacidad de respuesta de las neuronas a las condiciones de estrés podrían ser importantes para modular la susceptibilidad para desarrollar la Enfermedad Alzheimer. Esta observación también se ve reforzada por el hecho de que este polimorfismo regula el riesgo y la edad de aparición de los síntomas de la enfermedad.
Además, mediante la generación de estas líneas celulares, se ha obtenido una herramienta muy útil para ensayar la activación del gen DDIT3 y, por ser éste un testigo directo de la muerte inducida por apoptosis, para ensayar la capacidad neurotóxica o neuroprotectora de distintos compuestos.
