Resumen de Identificación y caracterización de C/EBPBETA Y GSK-3BETA como posibles nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de glioblastomas
El glioblastoma multiforme (GBM, OMS-grado IV) es el tumor cerebral primario más frecuente y maligno con una supervivencia media de menos de un año tras su diagnóstico. Este tumor se define por presentar proliferación celular descontrolada, infiltración difusa en el tejido adyacente, focos de necrosis, elevada angiogénesis y una fuerte resistencia a la apoptosis además de una elevada inestabilidad cromosómica. Debido a que los GBM son resistentes a los protocolos terapéuticos actuales, incluyendo la radioterapia y que la cirugía no es capaz de eliminar por completo el tumor, debido a su naturaleza infiltrante, las terapias actuales solo llevan a una mejora temporal y limitada, poniendo de manifiesto que es necesario el desarrollo de nuevos enfoques en el tratamiento del GBM. En base a estos datos, en este trabajo se ha estudiado el papel del factor de transcripción CCAAT/Enhancer Binding Protein ß (C/EBPß) y la enzima glucógenos sintasa quinasa 3ß (GSK-3ß) como posibles nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de los GBM. Nuestros resultados demuestran que una bajada en los niveles de proteína de C/EBPß por RNA de interferencia, inhibe la proliferación de diferentes líneas de glioblastoma, induce parada del ciclo celular en la fase G0/G1 y disminuye su capacidad de transformación y migración. Además, hemos observado que C/EBPß regula la expresión de varios genes relacionados con respuesta a daño en el DNA, invasión y metastasis, tales como S100A4. A su vez, la disminución de C/EBPß retarda significativamente la aparición del tumor y mejora el pronóstico de supervivencia en un modelo ortotópico de ratón de tumor cerebral.
Paralelamente a estos resultados, hemos observado que la inhibición de la enzima GSK-3ß por el compuesto tiadiazolidinona TDZD-8, disminuye la proliferación e induce apoptosis en celulas de GBM in vitro, además de inducir un retraso en el crecimiento tumoral in vivo y un aumento en la supervivencia de los animales. Estos efectos se asocian con la regulación de diferentes rutas de señalización. Por una parte, la activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y el incremento en la expresión de los genes EGR-1 y p21. Por otro lado, la inhibición de GSK- 3ß por fosforilación en Ser 9 a través de la activación de la quinasa ribosomal S6 (p90RSK). Y por último, la disminución en la actividad de NF-¿B y la activación de PPAR¿.
Finalmente, diversos estudios demuestran que los GBM pueden provenir de las poblaciones de células madre neurales transformadas caracterizadas por poseer un potencial ilimitado de autorenovación y diferenciación aberrante. En este trabajo se muestra que tanto la disminución en la expresión de C/EBPß por RNA de interferencia como la inhibición de GSK-3ß por TDZD-8 además de afectar al crecimiento de la masa tumoral, caracterizada por una proliferación activa, afecta a la formación y auto-renovación de las células madre del cáncer, que se caracterizan por presentar una baja tasa de división y por tanto son refractarias a las terapias convencionales.
