Role of microRNA-7 in the regulation of autophagy and energetic metabolism in Glioblastoma Multiforme. Exploration of novel therapeutic strategies

• Autores: Marta Torrecilla Parra
• Directores de la Tesis: Cristina Micaela Ramírez Hidalgo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 133
• Títulos paralelos:
  • Papel del microRNA-7 en la regulación de la autofagia y el metabolismo energético en Glioblastoma Multiforme: Búsqueda de nuevas estrategias terapeúticas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Debido a la mala prognosis de los pacientes diagnosticados con tumores cerebrales y glioblastoma, es urgente descubrir nuevas estrategias terapéuticas con menos efectos secundarios y que aumenten la esperanza de vida de estos pacientes. Evidencias crecientes indican que alteraciones en el proceso celular de autofagia contribuyen de manera crítica a la patogénesis y a la progresión de los tumores cerebrales. En este sentido, se sabe que los microRNAs (miRNAs) pueden modular la autofagia en las diferentes etapas del proceso, posicionándose como atractivos candidatos potenciales para su uso terapéutico. Esta tesis se centra en el papel de miR-7, un miRNA enriquecido en cerebro, en la regulación del metabolismo y la autofagia en glioblastoma multiforme (GBM), una enfermedad hasta el momento incurable. Los resultados presentados en esta tesis demuestran la influencia de miR-7 en el metabolismo energético, reprimiendo la función mitocondrial y la glucólisis, y su posible papel dual en autofagia, promoviendo la iniciación del proceso a través de la regulación de vía de señalización PI3K/AKT/mTORC1, al mismo tiempo que bloquea las fases finales de resolución, inhibiendo la expresión de dos proteínas clave, STX17 y SNAP29, a nivel postranscripcional. Los estudios in vivo empleando un modelo murino de xenógrafos replican, al menos parcialmente, los resultados in vitro, y muestran una inhibición muy significativa del tamaño y progresión tumoral. Adicionalmente, miR-7 es capaz de modificar el fenotipo tumoral provocando alteraciones en su mecanismo de remodelación de la matriz extracelular.

    A pesar de la conexión molecular entre la autofagia y el metabolismo en cáncer, y su posible regulación a nivel postranscripcional, actualmente no existe ningún estudio que aborde el impacto de miR-7 y su papel en estos procesos en GBM.

    En su conjunto, esta tesis evalúa el posible papel terapéutico de miR-7 a través de la regulación post transcripcional del metabolismo energético, la modulación dual del proceso de autofagia en GBM, así como su impacto en otros procesos novedosos asociados microambiente tumoral

  • English

    Due to the poor prognosis of patients suffering malignant brain tumors such as glioblastoma multiforme (GBM), the search for new therapeutic strategies with less side effects, more efficacy and higher survival rate is of utmost urgency. Growing evidence points to the fact that alterations in autophagy, a key cellular process, critically contribute to the pathogenesis and progression of GBM. In that sense, microRNAs (miRNAs) are known to regulate autophagy at many steps of the pathway, which makes them a new attractive potential therapeutic candidate. This thesis is focused on the role of miR-7, a brain-enriched miRNA, in the regulation of metabolism and autophagy in GBM. MiR-7 seems to influence metabolism through the impairment of the mitochondrial function and glycolysis, and its possible dual role on autophagy, inducing this process through PI3K/AKT/mTORC1 signaling, while blocking later stages via posttranscriptional regulation of two key proteins, STX17 or SNAP29. In vivo studies using a murine xenograft model replicate, at least partially, the in vitro results, and significantly inhibit tumor size and progression.

    Additionally, miR-7 is capable of modifying tumor phenotype by causing alterations in its mechanism of extracellular matrix remodeling.

    Despite the molecular link between autophagy and metabolism in cancer, and its possible regulation at a posttranscriptional level, there is no study at the moment addressing the impact of miR-7 and these processes in GBM.

    All in all, this thesis evaluates the possible therapeutic role of miR-7 through posttranscriptional regulation of energy metabolism, dual modulation of the autophagy process in GBM, as well as its impact on other novel processes associated with the tumor microenvironment