Identificación de una ruta autofágica no convencional que reprime la liberación de ATP durante la muerte celular apoptótica

• Autores: Elena Terraza Silvestre
• Directores de la Tesis: Felipe Xosé Pimentel Muiños (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 205
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La muerte celular apoptótica en condiciones homeostáticas es normalmente inmunosilenciosa. Sin embargo, en determinadas condiciones puede ser fuertemente inmunogénica, induciendo así una reacción inmune adaptativa contra los neoantígenos que pueden estar presentes en las células que mueren. La apoptosis inmunogénica favorece la remisión tumoral mediante la activación de la inmunidad antitumoral y, por tanto, desempeña un papel fundamental en la terapia del cáncer. La inducción de la apoptosis inmunogénica requiere la movilización de patrones moleculares asociados a daño (DAMPs) por parte de las células que se encuentran en proceso de muerte, incluida la secreción de ATP. Los mecanismos que controlan la emisión de DAMPs y cómo están conectados a la maquinaria de ejecución apoptótica no están claramente establecidos. En este trabajo de tesis doctoral, se describe una vía autofágica no convencional que suprime la liberación de ATP por parte de las células apoptóticas. Las proteínas prohibitinas (PHBs) y stomatina-1 (STOM) interactúan con BAK mitocondrial activado por inductores BH3-only a través de su dominio latch, revelando la existencia de un interactoma específico ensamblado por BAK activado y desplegado. Estas proteínas promueven la formación de un complejo que recluta el efector autofágico ATG16L1 a través de la interacción con su dominio WD, resultando en la generación de vesículas LC3-positivas que albergan ATP. La interferencia funcional con los miembros del complejo incrementa la liberación de ATP durante la muerte celular, la reducción de los niveles de ATP que permanecen en los cuerpos apoptóticos y la mejora de la activación de células fagocíticas. Estos resultados revelan que esta ruta autofágica no convencional que acompaña al proceso apoptótico secuestra el ATP intracelular para evitar su liberación, favoreciendo así la naturaleza inmunosilenciosa de la muerte apoptótica. La inhibición de la autofagia no convencional podría constituir una estrategia adecuada para aumentar el potencial inmunogénico de la muerte celular, así como sus efectos antitumorales, sin alterar las funciones homeostáticas críticas que desempeña la ruta autofágica