Implicación pronóstica de la infiltración linfocitaria ovárica y peritoneal y de la respuesta inflamatoria sistémica en el cáncer epitelial de ovario

• Autores: Beatriz Álvarez Abril
• Directores de la Tesis: Francisco Ayala de la Peña (dir. tes.), María Elena García Martínez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Murcia ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 235
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ana Santaballa Bertrán (presid.), José Antonio Macías Cerrolaza (secret.), Ana de Juan Ferré (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DIGITUM
• Resumen
  • español

    El cáncer de ovario epitelial avanzado presenta una elevada tasa de resistencia al tratamiento y una elevada mortalidad. Los últimos avances terapéuticos y la identificación de biomarcadores pronóstico y predictivos de respuesta han mejorado esta situación, aunque sólo en algunos grupos de pacientes. A pesar de los diversos estudios publicados sobre el impacto pronóstico de la relación entre el sistema inmunológico y el cáncer de ovario, los ensayos con inmunoterapia han presentado una eficacia muy limitada en el cáncer de ovario. No obstante, la mayoría de estos estudios carece de una selección de pacientes basada en el fenotipo inmunitario del tumor y, por otra parte, existe poca evidencia sobre el grado de heterogeneidad en el nivel de infiltración linfocitaria o respuesta inmune entre el tumor primario y las metástasis peritoneales o de otra localización, así como sobre su impacto pronóstico. El objetivo principal de esta tesis fue determinar el valor pronóstico y predictivo de respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de ovario avanzado de dos biomarcadores inmunes: la infiltración linfocitaria intratumoral (TIL) en tejido peritoneal y ovárico, y la inflamación sistémica determinada mediante la relación neutrófilo-linfocito (RNL). Como objetivo secundario se analizó la relación de la infiltración linfocitaria en ambos tejidos, así como con la inflamación sistémica. Se ha realizado un estudio retrospectivo y unicéntrico, con 143 pacientes diagnosticadas de carcinoma epitelial de ovario estadio III-IV con características representativas del diagnóstico y tratamiento actual de la enfermedad. Se obtuvieron muestras histológicas de tejido ovárico y tejido peritoneal con las que se construyeron microarrays de tejido (TMA). Para la determinación de TIL, se realizaron tinciones inmunohistoquímicas para CD3+ y CD8+ del TMA y se llevó a cabo un análisis cuantitativo morfométrico. Los valores de RNL se recogieron de los análisis de sangre previos a la cirugía o a la quimioterapia neoadyuvante. El nivel de infiltración de TIL se correlacionó con las características clínico-patológicas de las pacientes y con el nivel de RNL. Para el análisis de supervivencia se utilizó el método de Kaplan Meier y, para determinar el valor pronóstico y predictivo de las variables clínicas y biológicas se generaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox uni- y multivariantes. Como resultados, el tejido peritoneal mostró una mayor infiltración linfocitaria de TIL CD3 y TIL CD8 respecto al tumor primario, con una correlación positiva débil. Los niveles de TIL CD3+, de TIL CD8+ o ambos en tejido ovárico se asociaron positivamente con la situación funcional de las pacientes, con la edad inferior a 50 años, con las variantes patogénicas germinales o somáticas en BRCA. Los niveles de TIL en tejido peritoneal se asociaron positivamente con la cirugía de intervalo tras quimioterapia neoadyuvante. La RNL presentaba una relación inversa y significativa con el nivel de infiltración por TIL CD8+ en tejido ovárico. El nivel de TIL en tejido peritoneal no se asoció con la supervivencia global ni libre de progresión ni la respuesta a platino en las pacientes con cáncer de ovario avanzado, sugiriendo un valor inferior para evaluar la respuesta inmune. Por último, en modelos multivariantes que incluían características clínicas, se confirmó el valor independiente de la infiltración por TIL CD3+ y TIL CD8+ para la supervivencia global y el valor independiente de la RNL para la supervivencia libre de progresión y el intervalo libre de platino en el cáncer de ovario. La combinación de ambos biomarcadores inmunes, TIL en tejido ovárico y RNL, podría contribuir a una mejor identificación de pacientes consideradas de peor pronóstico con el fin de optimizar su tratamiento.

  • English

    Advanced epithelial ovarian cancer has a high rate of resistance to current treatment and a high mortality rate worldwide. Recent therapeutic advances and the identification of prognostic and predictive response biomarkers have partially improved this situation, although only in a certain group of patients. Despite of published studies on the prognostic impact of the relationship between the immune system and ovarian cancer, trials with immunotherapy drugs have shown very limited effectiveness in ovarian cancer. However, most of these studies lack patient selection based on the immune phenotype of the tumor and, on the other hand, there is little evidence on the heterogeneity in the level of lymphocytic infiltration or immune response between the primary tumor, peritoneal metastases or different metastatic sites, as well as its prognostic impact. The main objective of this thesis was to determine the prognostic and predictive value for response to treatment in patients with advanced ovarian cancer of two immune biomarkers of two immune biomarkers: tumor lymphocyte infiltration (TIL) in peritoneal and ovarian tissue, and systemic inflammation determined by the neutrophil-lymphocyte ratio (NLR). As a secondary objective, whether lymphocytic infiltration in both tissues was related to each other, as well as to systemic inflammation, as analyzed. A retrospective, single-center study was conducted with 143 patients diagnosed with stage III-IV epithelial ovarian carcinoma with representative characteristics of the current diagnosis and treatment of the disease. Histological samples of ovarian and peritoneal tissue were obtained from surgery and used to construct tissue microarrays (TMA). To determine TILs, immunohistochemical staining for CD3+ and CD8+ of the TMA was performed and quantitative analysis was carried out using morphometric analysis of lymphocytes. NLR values were collected from blood tests prior to surgery or neoadjuvant chemotherapy. The level of TIL infiltration was correlated with the clinical-pathological characteristics of the patients and with the NLR level. The survival analysis was performed using the Kaplan Meier method and, to evaluate the prognostic and predictive value of the clinical and biological variables on the survival outcome variables, univariate and multivariate Cox proportional hazards regression models were used. In our study, a greater lymphocytic infiltration of CD3 TILs and CD8 TILs was observed in the peritoneal tissue compared to the primary tumor, with a positive, although weak, correlation. Levels of CD3+ TILs, CD8+ TILs, or both in ovarian tissue were positively associated with patient functional status, age <50 years, germline or somatic pathogenic variants in BRCA. TIL levels in peritoneal tissue were positively associated with interval surgery after neoadjuvant chemotherapy. NLR was inverse and statistically significant related to the level of infiltration by CD8+ TILs in ovarian tissue, which was even more intense among patients with residual disease after surgery. This association suggests that patients with a high NLR ratio at diagnosis were associated with a low level of infiltration by CD8+ TILs in the ovary. The level of TIL in peritoneal tissue was not associated with overall or progression-free survival or response to platinum in patients with advanced ovarian cancer, suggesting an inferior value for assessing immune response. Finally, in multivariate models that included clinical characteristics, the independent value of CD3+ TIL and CD8+ TIL infiltration for overall survival and the independent value of the neutrophil-lymphocyte ratio for progression-free survival and platinum-free interval in ovarian cancer was confirmed. The combination of both immune biomarkers, TIL in ovarian tissue and NLR, could contribute to a better identification of patients considered to have a worse prognosis in order to optimize their treatment.