Efecto del óxido nítrico en fisiopatología cardiovascular a través de la activación de metaloproteasas

• Autores: Tania Rodríguez Lizarbe
• Directores de la Tesis: Carlos Zaragoza Sánchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2008
• Idioma: español
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• Resumen

  • ÍNDICE RESUMEN/ABSTRACT.................................................................................................. I ÍNDICE............................................................................................................................ 1 ABREVIATURAS ........................................................................................................... 3 1. INTRODUCCIÓN........................................................................................................ 8 1.1. Fisiopatología Cardiovascular ........................................................................... 9 1.1.1. Endotelio Vascular ..................................................................................... 9 1.2. Óxido Nítrico................................................................................................... 11 1.2.1. Descubrimiento y funcionalidad del NO.................................................. 11 1.2.2. Síntesis del NO ......................................................................................... 11 1.2.2.1. Sintasas de NO .................................................................................. 11 1.2.2.2. Regulación de la actividad de la Sintasa Endotelial de NO (eNOS) . 12 1.2.3. Rutas de señalización a través de NO....................................................... 13 1.2.3.1. Fosforilación de la quinasa dependiente de cGMP ........................... 13 1.2.3.2. Acción directa del NO ....................................................................... 13 1.3. Metaloproteasas de matriz extracelular: MMPs .............................................. 15 1.3.1. Introducción.............................................................................................. 15 1.3.2. Clasificación y estructura de las MMPs: ................................................ 16 1.3.3 MMP-13 .................................................................................................... 17 1.3.4. Regulación de la actividad enzimática de las MMPs ............................... 18 1.3.4.1. Regulación transcripcional ................................................................ 18 1.3.4.2. Activación.......................................................................................... 20 1.3.4.3. Inhibición de la actividad enzimática ................................................ 22 1.4. Caveolas: Significado funcional de la caveolina-1.......................................... 23 1.4.1. La Caveolina -1 como "señalosoma": señalización compartimentalizada.

    ............................................................................................................................ 24 1.4.2. Papel de Caveolina-1 en migración celular .............................................. 24 1.5. MMPs y el remodelado vascular en reparación de heridas ............................. 25 1.6. Aneurismas de aorta (AA)............................................................................... 26 1.6.1. Características estructurales e histológicas de la aorta............................. 26 1.6.2. Cambios Histológicos en la pared vascular de las aortas en los Aneurismas ............................................................................................................................ 27 1.6.3. Aneurismas y MMPs. ............................................................................... 28 1.6.4. Papel del Stress oxidativo en el desarrollo de los aneurismas de aorta.... 28 2. OBJETIVOS............................................................................................................... 30 2.1. BLOQUE I: El NO induce el movimiento endotelial mediante la activación de MMP-13, disociándola de Caveolina-1.................................................................. 31 2.2. BLOQUE II: La ausencia de NO protege frente al desarrollo de aneurismas de aorta a través de la modulación de la expresión de MMPs .................................... 31 3. MATERIALES Y MÉTODOS................................................................................... 32 4. RESULTADOS .......................................................................................................... 43 4.1. BLOQUE I....................................................................................................... 44 El NO induce el movimiento endotelial mediante la activación de MMP-13, disociándola de Caveolina-1................................................................................... 44 4.1.1 Determinación molecular del dominio de interacción MMP-13/Caveolina - 1 .......................................................................................................................... 44 1 Indice 2 4.1.2. Análisis del efecto del NO en la interacción del complejo MMP- 13/Caveolina-1, durante los procesos de migración celular............................... 47 4.1.3. Determinación molecular de la secuencia de interacción de MMP-13 con el CSD de Caveolina-1 en el complejo MMP-13/Caveolina-1. ......................... 48 4.1.4. Base Molecular del efecto del NO sobre la activación de la proteasa durante los procesos de reparación de herida . ................................................... 52 4.1.5. Estudio del NO en los procesos de reparación de herida en modelos de ratón.................................................................................................................... 55 4.2. BLOQUE II ..................................................................................................... 61 4.2.1. Estudio del NO en el desarrollo de AAA a través de la activación de metaloproteasas. ................................................................................................. 61 4.2.2 Estudio del papel de EMMPRIN en la regulación de la actividad de MMP- 13. ....................................................................................................................... 68