Resumen de Sistemas de liberación controlada multicargados para crear modelos animales y plataformas neuroprotectoras
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Glaucoma is a chronic neurodegenerative disease that affects the posterior segment of the eye and causes gradual vision loss, mainly with progressive loss of retinal ganglioncells (RGCs) and optic nerve damage. The process of neurodegeneration that appears in the disease is multifactorial, with different mechanisms being involved, including oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation, excitotoxicity and neurotrophic factor deprivation. The only known modifiable risk factor is elevated intraocular pressure (IOP). However, not all patients with glaucoma have elevated IOP, and in many cases restoration of normal IOP does not prevent further retinal degeneration. Many of the pathophysiological mechanisms that cause this disease are alsoun known. Knowledge of these mechanisms is essential to develop new therapies that are effective and can prevent or halt the progression of the disease. Therefore, the development of animal models that simulate the pathophysiological conditions in humans is of great interest. Currently, there are a wide variety of animal models induced by different mechanisms, either IOP-dependent or IOP-independent. However, none of the models developed have yet succeeded in mimicking the gradual and sustained IOP elevation that occurs in human glaucoma...
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El glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por ser crónica y cursar con la pérdida paulatina de la visión, concretamente se produce la pérdida progresiva de las células ganglionares de la retina y daño en el nervio óptico. Se ignoran aun muchos de los mecanismos fisiopatológicos que provocan esta enfermedad, de modo que su conocimiento sigue siendo una necesidad a la hora de desarrollar nuevas terapias que resulten realmente efectivas. De ahí el interés del desarrollo de modelos animales de glaucoma. Este es el objetivo del capítulo I de la presente tesis en la que se crea un modelo animal de glaucoma crónico en ratas mediante la inyección en cámara anterior del ojo de microesferas biodegradables de PLGA cargadas con dexametasona y fibronectina, sustancias capaces de actuar sobre la malla trabecular e inducir un aumento de la presión intraocular (PIO). Con una sola inyección se consiguió elevar la PIO durante 24 semanas además de producir la consiguiente degeneración progresiva de la retina.
Los principales tratamientos del glaucoma se enfocan en descender la PIO, pero no siempre son suficientes, ya que hay otros mecanismos fisiopatológicos que pueden estar implicados. Por ello, la neuroprotección es una estrategia que tiene cada vez más importancia en el futuro tratamiento de esta enfermedad. Así, el segundo objetivo de esta tesis fue el desarrollo de distintas plataformas neuroprotectoras.
En el capítulo II se desarrolla y optimiza un sistema microparticular cargado con un antiinflamatorio (dexametasona¿DX), un antiapoptótico (ácido ursodesoxicólico¿UDCA) y un factor neurotrófico (GDNF). En primer lugar, se optimizó la co-encapsulación de DX y UDCA empleando distintas estrategias como la incorporación de un solvente soluble en agua y diferentes cantidades de los principios activos. A la formulación seleccionada se le incorporó la proteína GDNF en estado sólido. La formulación final presentó buenas eficacias de encapsulación para los tres compuestos (superior a 50%), además de presentar una liberación sostenida durante aproximadamente 3 meses en el caso de los compuestos de bajo peso molecular (DX y UDCA) y de 6 meses en el caso del GDNF. Se emplearon también otras técnicas como el SEM, TEM, DSC, DRX y cromatografía de gases para la caracterización de las distintas formulaciones. El perfil de liberación de los principios activos fue ajustado al modelo de Gallagher-Corrigan con los ajustes de Gorrasi y demostró que la encapsulación de un segundo compuesto dentro de las microesferas modifica la liberación inicial.
En el capítulo III se desarrollan y optimizan dos tipos diferentes de hidrogeles como plataformas de liberación de principios activos a nivel intraocular. Los hidrogeles estudiados fueron los compuestos por ácido hialurónico funcionalizado con distintos grupos funcionales (aldehído y tiol) y los compuestos por el co-polímero PLGA-PEG-PLGA. En los hidrogeles de PLGA-PEG-PLGA se optimizó el tiempo de disolución mediante la sustitución del PEG por otro de un peso molecular superior durante su síntesis o la inclusión de distintas sustancias crioprotectoras en el tampón de disolución. Los hidrogeles formados por ácido hialurónico presentaron buenas propiedades para su administración en el tratamiento de enfermedades oculares agudas mientras que los de PLGA-PEG-PLGA fueron idóneos para su administración en el tratamiento de patologías crónicas oculares.
Finalmente, en el capítulo IV, se elabora un sistema híbrido compuesto por las microesferas del capítulo II y los hidrogeles de PLGA-PEG-PLGA del capítulo III. La inclusión de las microesferas no produjo ninguna modificación relevante en las características fisicoquímicas de los hidrogeles, pero esta combinación permitió la reducción de la liberación rápida inicial de los compuestos encapsulados en las microesferas, además de producir una agregación de estas en su inyección.
