Modulación de la actividad de la integrina VLA-4 por la quimioquina SDF-1 alfa en progenitores hematopéyicos relaciones funcionales de VLA-4 y CD44 en hematopoyesis

• Autores: Andrés Hidalgo Alonso
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 1999
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Sánchez Madrid (presid.), Juan Antonio Bueren Roncero (secret.), Miguel Ángel Rodríguez Marcos (voc.), María Luisa Toribio García (voc.), Angeles Garcia Pardo (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Biología molecular
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• Resumen

  • En esta tesis se ha estudiado la capacidad de la quimioquina SDF-La en la actividad de la integrina VLA-4 expresada en células progenitores hematopoyéticas, con el objeto de encontrar un mecanismo de interrelación entre ambas moléculas, dado el papel central de ambas en la hematopoyesis.

    SDF-la modula de manera rápida y transitoria la adhesión a ligandos de VLA-4 (FN-H89 y VCAM-1), tanto en células progenitoras (líneas y células CD34+ de médula ósea) como células de mieloma múltiple que expresaban el receptor de SDF-1, CXCR4, en superficie. El incremento de adhesión inducido por la quimioquina depende de la señalización a través de proteínas G heterotriméricas asociadas al receptor y, en la adhesión a FN-H89, de un citoesqueleto de actina intacto.

    Adicionalmente, SDF-la modula también la actividad de las integrinas a4b7 y VLA-5 en células hematopoyéticas. Finalmente, SDF-la produce la activación de las MAP quinasas y de Pyk2 en células progenitoras hematopoyéticas.

    En la segunda parte de la tesis se han caracterizado dos anticuerpos monoclonales (Acm) generados en el laboratorio que eran específicos de CD44 de raton. Estos anticuerpos, junto con otro Acm contra CD44 incrementan la adhesión de progenitores hematopoyéticos a cbelulas estromales de médula ósea cuando las células progenitoras se preincuban con los Acm antes de la adhesión.

    Este incremento de adhesión implica, al menos en parte, la activación de la integrina VLA-4 en las células progenitoras, ya que la preincubación con el Acm anti-CD44 MA-8, pero no con el Acm IM7.8.1, induce un incremento en la adehsión al ligando CS-1/FN de VLA-4 en estas células. Por último, el Acm IM7, pero no MA-8 contra CD44, inhibe considerablemente la hematopoyesis en cultivos a largo término tipo Dexter e induce la liberación de precursores CFU-GM al medio de cultivo. El Acm anti-integrinas a4 retrasa la mielopoyesis en es