Modulació dels nuclis aminèrgics del mesèncefal pels receptors 5-HT1A i 5-HT2A corticals. Implicació dels antipsicòtics
- Autores: Llorenç Díaz Mataix
- Directores de la Tesis: María Pau Celada Pedrosa (dir. tes.), Jordi Alberch Vié (dir. tes.), Francesc Artigas Pérez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2006
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Luisa Ugedo Urruela (presid.), Santiago Ambrosio Viale (secret.), Guadalupe Mengod Los Arcos (voc.), Luz Romero Alonso (voc.), Gemma Guillazo Blanch (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Lesquizofrènia és una malaltia cerebral crònica, greu i incapacitant que afecta l1% de la població i que sexpressa en forma de funcions mentals anormals i alteracions en el comportament. Només amb laparició dels primer fàrmacs antipsicòtics va millorar sensiblement la situació daquests malalts. Els antipsicòtics clàssics presenten efectes secundaris greus, mentre que els antipsicòtics atípics amb una eficàcia terapèutica igual o superior que els clàssics no indueixen aquest efecte adversos.
Els fàrmacs antipsicòtics atípics tenen afinitat per multitud de receptors, entre ells destaquen els receptors de serotonina 5-HT2A i 5-HT1A. Aquest receptors sexpressen de forma molt abundant a les neurones piramidals i GABAérgiques de lescorça prefrontal medial (EPFm) que és una àrea del cervell implicada en processos cognitius superiors com el llenguatge, la intelligència o la memòria de treball i que sha demostrat que presenta alteracions anatòmiques, metabòliques i funcionals en els malalts esquizofrènics. Lescorça prefrontal medial està interconnectada amb multitud daltres àrees corticals i subcorticals, en particular destaca linterès de les connexions recíproques de lescorça prefrontal medial amb els nuclis aminèrgics del mesencèfal (àrea tegmental ventral i nuclis del rafe) ja que segons les hipòtesis sobre letiopatogènia de lesquizofrènia aquest nuclis estarien implicats en el desenvolupament o en el tractament de la malaltia.
Lobjecte daquesta tesi es esbrinar el paper dels receptors 5-HT1A i 5HT2A presents a lescorça prefrontal medial en la regulació de lactivitat de les neurones serotoninèrgiques i dopaminèrgiques, així com estudiar lefecte dels antipsicòtics en aquestes mateixes vies.
Per dur a terme el treball shan utilitzat tècniques in vivo com lelectrofisiologia extracellular, en la qual podem mesurar lactivitat elèctrica després de ladministració local o sistèmica de fàrmacs, duna neurona de la que podem caracteritzar el fenotip i la microdiàlisi intracerebral que ens permet mesurar la concentració de neurotransmissor alliberat a les sinàpsis de la zona del cervell a estudiar.
Les conclusions daquesta tesi son:
1. Lestimulació dels receptors 5-HT2A incrementa lactivitat de les neurones piramidals de lEPFm activant així el circuit EPFmDR i per tant incrementant lalliberament de 5-HT a lescorça. La deshinibició del tàlem indueix el mateix efecte en lactivitat piramidal i en lalliberament de 5-HT. En contra de treballs previs aquest efectes no semblen estar mitjançats per receptors 5-HT2A de terminals talàmics ja que la lesió del tàlem no els impedeix.
2. Lincrement en lalliberació de 5-HT induït per lactivació dels receptors 5-HT2A corticals involucra a la transmissió glutamatèrgica mitjançada per receptors AMPA del glutamat, aquest fenomen es dona igual en rata i en ratolí, la qual cosa permet el treball en models murins que no existeixen en rata.
3. Lactivació dels receptors 5-HT2A corticals incrementa lactivitat de les neurones dopaminèrgiques de lATV i lalliberament cortical i a ATV de DA de forma parallela a lincrement induït a les neurones piramidals delEPFm, posant de manifest un control del sistema mesocortical pels receptors 5-HT2A corticals.
4. Igualment existeix un control del sistema mesocortical pels receptors 5-HT1A corticals ja que lactivació dels receptors 5-HT1A de lEPFm també incrementa lactivitat de les neurones dopaminèrgiques de lATV i lalliberament cortical i a ATV de DA de forma parallela a lincrement induït a les neurones piramidals de lEPFm que projecten a lATV. En aquest efecte semblen estar implicades les interneurones GABAèrgiques de lEPFm.
5. Els fàrmacs antipsicòtics reverteixen lefecte excitador sobre el sistema 5-HT produït pel DOI mentre que els antipsicòtics atípics incrementen lactivitat del sistema dopaminèrgic mesocortical per un mecanisme que sembla implicar els receptors 5-HT1A de les interneurones GABAèrgiques delEPFm. Aquests efectes poden estar jugant un paper clau en el mecanisme terapèutic pels quals els antipsicòtics atípics milloren lesquizofrènia sense produir efectes adversos extrapiramidals.
" THESIS SUMMARY:
The atypical antipsychotic drugs have affinity for crowd of receptors; among them highlight the receptors of serotonin 5-HT2A and 5-HT1A. These receptors are expressed in very abundant way in pyramidal and GABAergic neurons of medial prefrontal cortex that it is an area of the brain that is implicated in superior cognitive processes and it is demonstrated that has anatomic, metabolic and functional alterations in the schizophrenic patients. Medial prefrontal cortex is interconnected with the aminergic nuclei of the mesencephalon (nuclei of the raphe and ventral tegmental area) and according to the hypotheses about the physiopathology of schizophrenia this nuclei would be implied in the development or the treatment of the illness.
The objective of this thesis is to study the role of the 5-HT1A and 5-HT2A receptors present in medial prefrontal cortex in the regulation of the activity of the serotoninergic and dopaminergic neurons, as well as to study the effect of the antipsychotic drugs in these same ways.
To carry out this work, we have used two different techniques in vivo: extracellular electrophysiological recordings and intracerebral microdialysis.
The most important conclusions of this study are:
As much the activation of the cortical 5-HT2A as of the 5-HT1A receptors increase the activity of the dopaminergic neurons from ventral tegmental area and the cortical release in medial prefrontal cortex and in ventral tegmental area of dopamine neurons in according to the increase induced on the cortical pyramidal neurons showing a control of the mesocortical system for these cortical receptors.
The atypical antipsychotic drugs increase the activity of the dopaminergic mesocortical system for a mechanism that seems to imply the 5-HT1A receptors of the cortical GABAèrgic interneurons. These effects can be playing a nail role in the therapeutic mechanism for which the atypical antipsychotic drugs improve schizophrenia without producing extrapyramidal adverse effects. "
