Resumen de Los sensores de oxígeno como dianas terapéuticas activación farmacológica de las hidrozilasas de HIF
Elisa Temes Zafrilla
Los factores de transcripción HIF (Hypoxia inducible factors) dirigen la expresión de genes críticos para la adaptación celular a la disminución en la tensión parcial de oxígeno o hipoxia. En condiciones de normoxia, estos factores de transcripción son muy inestables debido a su hidroxilación por una familia de proteínas de reciente descripción, las prolina hidroxilasas (PHDs). Tras su hidroxilación son reconocidos por la ubiquitín ligasa VHL que las dirige a su degradación por el proteosoma. Además de la regulación de la estabilización del factor, su activación transcripcional se regula en un segundo momento por su hidroxilación en asparagina por la enzima asparaginil hidroxilasa FIH. En nuestro grupo hemos descrito previamente que los niveles intracelulares de ácido fosfatídico aumentan en condiciones de hipoxia a través de una actividad diacilglicerol quinasa y que este aumento parece regular la estabilización y la actividad del HIF. En este trabajo de tesis caracterizamos, a través del uso de inhibidores específicos de esta actividad enzimática los mecanismos moleculares a través de los cuáles el ácido fosfatídico regula HIF. Analizamos el efecto de estos inhibidores sobre los distintos elementos de la ruta canónica de la regulación en hipoxia de HIF y encontramos que el tratamiento con estos agentes farmacológicos activa la actividad prolina hidroxilasa y por tanto la unión del factor a VHL. Encontramos también una activación de la asparaginil hidroxilasa FIH por estos agentes. Dado el papel crucial de HIF en fenómenos patológicos como el desarrollo tumoral, proponemos el uso de estos inhibidores como posibles agentes terapéuticos.
