Regulación funcional del receptor de quimiocinas CXCR4 por proteínas asociadas al citoesqueleto de actina

• Autores: Manuel Pérez Martínez
• Directores de la Tesis: Francisco Sánchez Madrid (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2010
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Ortiz de Landázuri (presid.), José Mario Mellado García (secret.), Paloma Sánchez-Mateos Rubio (voc.), Federico Mayor Menéndez (voc.), Andrés Alcover Santos (voc.), Francisco Lozano Soto (voc.), Esteban Veiga Chacón (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Durante la respuesta inmune los linfocitos T se salen del torrente sanguíneo y migran a zonas ricas en células presentadoras de antígeno (CPAs) en los óganos linfoides secundarios guiados por sus receptores quimiotácticos. La interacción entre linfocitos T y CPAs, denominada sinapsis inmune (SI), es fundamental para la activación y diferenciación de los linfocitos T a células efectoras. Se ha descrito que el citoesqueleto de actina es esencial para la correcta formación de la SI y la subsecuente activación de la célula T, así como para la migración quimiotáctica. Los receptores quimiotácticos inducen reordenamientos del citoesqueleto de actina para adaptarlo a los requerimientos funcionales de los linfocitos T, como la migración, la polarización y la activación durante la SI. El receptor de quimiocinas CXCR4 es esencial para la homeostasis, la migración celular, la infl amación, el desarrollo de células B y la metástasis tumoral. Sin embargo, no se conocen con precisión los conectores moleculares de CXCR4 con el citoesqueleto de actina.

    En esta tesis hemos identifi cado y analizado nuevos componentes moleculares que se asocian con CXCR4 conectándolo con el citoesqueleto de actina. Así, hemos estudiado la implicación de la proteína motora miosina II A (MIIA) en la endocitosis de CXCR4 inducida por la quimiocina SDF-1¿ en linfocitos T. Ambas proteínas colocalizan en la membrana plasmática de linfocitos T en reposo y durante las primeras etapas de la endocitosis de CXCR4 dependiente de SDF-1¿. La inhibición de la función de la MIIA bien mediante inhibidores químicos o bien mediante el silenciamiento con oligos interferentes reduce la endocitosis de CXCR4, lo que resulta en una mayor respuesta quimiotáctica frente a SDF-1¿.

    Por otro lado, hemos descrito la expresión de la proteína de unión a F-actina, drebrina, en los linfocitos T. La drebrina colocaliza con CXCR4 y los fi lamentos de actina en el complejo supramolecular de activación periférico durante la SI. Además, la drebrina interacciona con CXCR4, y ambas proteínas se redistribuyen a la SI con cinéticas similares.

    Nuestros resultados indican que, en el linfocito, la drebrina y CXCR4 incrementan su interacción en la SI tras la estimulación antigénica. Por otra parte, el silenciamiento de la drebrina en linfocitos T inhibe la redistribución de CXCR4 y la polimerización de actina en la SI, así como la secreción de interleuquina 2. En resumen, nuestros resultados indican que la MIIA y la drebrina ejercen un papel funcional importante en linfocitos T durante la generación de la respuesta inmune.