Resumen de Nous papers d'1kBx i 14-3-3 en la regulació de les vies d'NFkB i Notch
Cristina Aguilera Xiol
Hem identificat dos nous mecanismes de regulació transcripcional; primer, demostrem que les 14-3-3 regulen la via clàssica dNFkB afavorint lexport citoplasmàtic dels complexes p65/IkB-alfa després de lactivació per TNF-alfa. Aquest mecanisme podria jugar un paper rellevant en lactivació dNFkB en càncer de mama. En aquest article es demostra com les 14-3-3 regulen la via clàssica dNFkB afavorint lexport citoplasmàtic dels complexes p65/kBalfa després de lactivació per TNF-alfa.
Demostrem que p65 conté dos dominis dunió a 14-3-3 que inclouen els aminoàcids 38-44 i 278-283, i mapem el lloc dunió dIkB-alfa a 14-3-3 en els aminoàcids 60-65. La mutació daquests dominis redistribueix p65 i IkB-alfa al nucli de les cèl.lules suggerint que 14-3-3 participa en lexport daquestes proteïnes del nucli.
El tractament amb TNF-alfa promou el reclutament de 14-3-3 i d IkB-alfa als promotors de gens diana dNFkB així com la unió de p65 a les 14-3-3. A linhibir lactivitat NFkB amb un dominant negatiu de les 14-3-3, els complexes IkB-alfa /p65 sacumulen al nucli de les cèl.lules. En aquestes condicions sobserva una associació constitutiva de p65 als seus gens diana que dóna lloc a una falta de resposta daquests gens a lactivació induïda per TNF-alfa. Així demostrem que les 14-3-3 són necessàries per la correcte regulació de la via d NFkB ja que facilita lexport del nucli dels complexes I?B?/p65.
En segon lloc mostrem com la proteïna IkB-alfa, descrita clàssicament com linhibidor de la via d NFkB, juga un paper al nucli associant-se a la cromatina per reprimir la transcripció de gens diana de Notch com hes1 i herp2. Aquest mecanisme suposa un nou element que relaciona les vies de Notch i NFkB.
En aquest article es demostra com linhibidor de la via d NFkB, IkB-alfa, juga un paper nuclear associant-se a la cromatina de gens diana de Notch com hes1 i herp2, sent aquest un nou element en els mecanismes dinterrelació entre la via de Notch i la d NFkB. Proposem que I?B? participa en la repressió transcripcional reclutant elements corepressors a promotors específics.
En larticle es mostra com IkB-alfa interacciona amb elements repressors com corepressors nuclears i HDACs. Per immunoprecipitacions de cromatina es demostra que IkB-alfa es recluta al promotor de hes1 juntament amb HDAC1 i HDAC5. I?B? sallibera temporalment del promotor de hes1 quant es tracten les cèl.lules amb TNF-alfa, aquest fet correlaciona amb un increment en lacetilació de les histones i lactivitat transcripcional del gen. Lalliberament dI IkB-alfa de hes1 i la seva activació transcripcional coincideix amb el reclutament dIKK-alfa i dIKK-beta a aquest promotor. A més a més, tant lalliberament d IkB-alfa de hes1 com lincrement dacetilació de les histones induït per TNF-alfa estan afectats en els fibroblastes deficients per IKK-alfa.
Al ser aquestes vies clau en la gènesi i la progressió tumoral, pensem que cal seguir estudiant els mecanismes que regulen les funcions cel.lulars normals per tal de detectar-ne els elements que es troben alterats en diferents tipus de tumor. Això ens permetrà intervenir duna manera més eficaç al dissenyar teràpies que afecten a les vies de transducció de senyal de Nocth i dNFkB. específiques per a cada tipus de càncer segons les alteracions identificades.
