Resumen de The role of Mnk1 kinase in pancreas biology and exocrine diseases
En este trabajo se describe la función de la quinasa Mnk1 en la fisiología exocrina del páncreas, durante pancreatitis y en cáncer de páncreas. Los niveles de esta quinasa son excepcionalmente elevados tanto en desarrollo como en páncreas adulto, siendo un marcador específico de células acinares. Mnk1 pertenece al programa transcripcional de las células acinares, y está regulado directamente por PTF1. De esta manera, su expresión disminuye de manera similar a otros marcadores acinares en respuesta a pancreatitis aguda producida por tratamiento con ceruleína ¿ situación que tiene como resultado la fosforilación de Mnk1 y de su diana eIF4E. Con el objetivo de estudiar el papel de Mnk1 en la respuesta de células acinares a pancreatitis aguda utilizamos ratones Mnk1-/- . Aunque el páncreas de estos ratones no presenta alteraciones histológicas, se observan mayores niveles de transcripción de genes acinares y mayor contenido de enzimas digestivas a nivel proteico. Por el contrario, se detectan niveles basales inferiores de fosforilación en eIF4E y menor expresión de c-Myc y Ccnd1, cuya biosíntesis está regulada positivamente por p-eIF4E. Es importante destacar que tras pancreatitis aguda con ceruleína, los ratones Mnk1-/- no presentan fosforilación de eIF4E y la inducción de c-Myc está impedida. Consistente con este resultado, tras inducción de pancreatitis con ceruleína, los ratones Mnk1-/- presentan mayores niveles de amilasa en suero, aumento de infiltrados inflamatorios MPO+, mayor supresión del programa transcripcional acinar, y menor proliferación celular acinar. Estos resultados indican que Mnk1 contribuye a la regeneración del páncreas durante pancreatitis aguda. La mayor severidad de la pancreatitis aguda en ratones Mnk1-/- podría explicarse por los defectos en secreción que conllevan alteraciones en la reducción de los niveles enzimáticos y la acumulación de la forma activa de carboxipeptidasa A1 en células acinares. En respuesta a estrés prolongado, como son múltiples episodios de pancreatitis aguda, los ratones Mnk1-/- presentan menores niveles de Ptf1a ¿ elemento fundamental en la regulación del programa transcripcional acinar. De manera similar, el silenciamiento de Mnk1 en las células 266-6 da como resultado una disminución en la expresión de genes acinares, que se ve agravado por tratamiento con H2O2. Asimismo, la ruta de señalización de KrasG12V regula la actividad de esta quinasa en células acinares.
Durante el desarrollo de PDAC, la expresión de Mnk1 disminuye de manera que los niveles son indetectables en la metaplasia acino-ductal, aunque sí se observa expresión en células tumorales. En ausencia de Mnk1, ratones Ptf1a+/Cre;Kras+/G12V desarrollan más lesiones precursoras de PDAC aunque se observan menos complejos tubulares metaplásticos. En conjunto, estos datos sugieren que Mnk1 es importante para la homeostasis de las células acinares en respuesta a pancreatitis o señalización oncogénica, teniendo un papel supresor en las etapas iniciales de desarrollo de PDAC.
