Función de la vía de señalización WNT en la proliferación, diferenciación y transformación celular tiroidea

• Autores: Ana María Sastre Perona
• Directores de la Tesis: Pilar Santisteban (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), Amparo Cano (secret.), Mireia Duñach i Masjuan (voc.), Anna Bigas Salvans (voc.), Javier León Serrano (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El tiroides es el encargado de la producción de las hormonas tiroideas. Las células tiroideas diferenciadas expresan los factores de transcripción Nkx2-1, FoxE1 y Pax8 que son los responsables de la expresión de los genes específicos tiroideos como es el simportador de sodio/iodo (NIS). Los tiroicitos son células de crecimiento lento, pero precisan de la hormona tirotropa (TSH) y del IGF1 para su correcta proliferación. Se ha relacionado a la vía Wnt/ßcatenina (ßcat) con el crecimiento de los tirocitos, debido a que la inhibición de GSK3ß lleva a un aumento de su proliferación. Además se ha relacionado la activación de la vía Wnt con estadios tardíos de la progresión del cáncer de tiroides. Por este motivo decidimos analizar el estado de dicha vía en respuesta a TSH e IGF1, así como su activación en células tumorales tiroideas. Hemos demostrado que tanto TSH como IGF1 inducen un aumento de los niveles de ßcat nuclear, distintivo de la activación de la vía Wnt, aumentando su actividad transcripcional. Este efecto fue inducido de dos formas, (i) inhibiendo la actividad de GSK3ß y (ii) fosforilando la ßcat en las S552 y 675. La acumulación nuclear de ßcat, inducida por TSH e IGF1, resultó en un aumento de la proliferación celular, ya que la inhibición de la actividad de ßcat redujo marcadamente la expresión de ciclinaD1 y la síntesis de DNA en respuesta estos factores de crecimiento. Además, ßcat está involucrada en la diferenciación celular tiroidea ya que demostramos que regula la expresión de Pax8 en respuesta a TSH. Aún más, ßcat interacciona físicamente con Pax8, aumentando su actividad transcripcional sobre el promotor de NIS. Se ha descrito la activación aberrante de la vía Wnt/ßcat como un evento tardío en el proceso de transformación tiroidea, afectando a los tumores tiroideos mas desdiferenciados. Sin embargo, recientes publicaciones han demostrado la implicación de esta vía en estadios más tempranos de la carcinogénesis tiroidea. En este trabajo estudiamos la activación de la vía Wnt en células tumorales en respuesta a mutaciones en RAS (H/N/K), BRAF y deleciones en PTEN, alteraciones genéticas involucradas en la iniciación del cáncer de tiroides. La expresión del oncogén HRAS en células tiroideas, pero no la de BRAF, indujo la inhibición de GSK3ß y la acumulación de ßcat en el núcleo, aumentando la actividad transcripcional dependiente de ßcat a través de su fosforilación en la S552. Además observamos un efecto similar en varias células tumorales tiroideas humanas que contenían mutaciones en RAS y deleciones en PTEN. De acuerdo con los datos obtenidos con el oncogen HRAS, la regulación de estos procesos fue dependiente de la actividad de PI3K/Akt, pero no de las MAPK, indicando un papel diferencial de estas vías en la regulación de ßcat. El silenciamiento de la expresión de ßcat en estas células indujo una reducción drástica de la proliferación celular, que fue debida a la inducción de senescencia y que se correlacionó con una disminución del crecimiento tumoral en ratones inmunodeprimidos. La inhibición de la expresión de ßcat además, indujo una transición mesénquima-epitelio, disminuyendo la capacidad invasiva de las células tumorales. En conjunto esta tesis demuestra que TSH e IGF1 controlan la actividad de ßcat a distintos niveles resultando en la proliferación y diferenciación de las células tiroideas. Además, describimos un mecanismo innovador de estabilización de ßcat en células tumorales tiroideas, dependiente de la actividad de Akt, pero no de MAPK, confirmando que ßcat tiene un papel funcional en las células de cáncer de tiroides, controlando la proliferación celular y la transición epiteliomesénquima