Aplicacions sintètiques dalcohols propargílics simètrics
- Autores: Marta Amador Palomar
- Directores de la Tesis: Jorge García Gómez (dir. tes.), Xavier Ariza Piquer (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2007
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Font i Cierco (presid.), Pedro Romera García (secret.), Santos Fustero Lardies (voc.), Rosario Fernández Fernández (voc.), Jaume Ramon Granell Sanvicente (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
En aquesta Tesi Doctoral shan obtingut diols simètrics de forma estereoselectiva (Capítol 1) mitjançant una addició d1-alquin-3-ols acilats sobre aldehids ramificats en alfa emprant triflat de zinc i una N-metilefedrina enantiomèricament pura.
Les primeres addicions es van fer sobre isobutiraldehid, fent servir tant la - com la + N-metilefedrina, a t.a. o bé a 60 ºC amb excellents rendiments. Les diastereoselectivitats observades van ser sempre bones sobretot en portar a terme la reacció a t.a. A més a més, quan lestereoquímica relativa del diol obtingut fou sin resultaren millors (cas matched) que quan el diol obtingut era lanti (cas "mismatched").
També es van fer proves amb altres aldehids ramificats en alfa, obtenint-se de nou, excellents diastereoselectivitats a t.a.
Daltra banda, sha iniciat lestudi de la resolució cinètica d1,4-diols propagílics simètrics en presència de Novozym 435(R), obtenint-se els diols diacilats amb bons excessos enantiomèrics encara que en rendiments moderats.
Cal dir, que també shan obtingut aquests compostos com a mescla destereoisòmers o bé de forma diastereoselectiva emprant i/o adaptant mètodes ja coneguts en el nostre grup de treball.
Una vegada disposàvem de metodologies eficaces per a lobtenció dels diols propargílics de partida es van emprar en diferents estudis:
a) Lobtenció dàcids paracònics (Capítol 2), un conjunt de ?-butirolactones aïllades de diversos tipus de molses, líquens i fongs. La major part delles presenten activitat biològica. En concret, hem sintetitzat el (?)-àcid faseolínic i els seus tres diastereòmers. Els punts clau daquesta síntesis han estat lobtenció estereoselectiva del diol allílic per metàtesis de tancament danell (RCM) i la transposició dIreland-Claisen de dipropionat. En aquesta part del treball sha pogut verificar que lestereoquímica absoluta del producte natural levogir era (S,S,S).
b) Lobtenció de diferents beta-hidroxi alfa-aminoàcids (Capítol 3), els quals poden trobar-se als éssers vius, lliures o be formant part de proteïnes, oligonucleòtids o pèptids cíclics. En concret, en aquest treball sha estudiat la transformació dels diols propargílics obtinguts en 1,3-oxazolidin-2-ones mitjançant una ciclació estereoselectiva catalitzada per Pd(0). A més a més, sha desenvolupat un protocol per a la transformació daquestes oxazolidinones en beta-hidroxi alfa-aminoàcids protegits en forma de carbamat. Aquests resultats shan aplicat a lobtenció de la (2S,3S)-beta-hidroxileucina.
c) Lobtenció de beta-hidroxi alfa-aminoàcids quaternaris ha despertat un gran interès en els últims anys. Un cas especial el formen els aminoàcids alfa, alfa-disubstituïts que a més a més contenen un grup hidroxil en beta, és a dir, estructures que podrien considerar-se serines alfa,beta-disubstituïdes. Alguns productes farmacològicament actius presenten aquesta subestructura, com per exemple, la Esfingofungina E. Lobjectiu daquesta part del treball (Capítol 4) ha estat lobtenció doxazolidinones amb un C quaternari en C4. Per a la seva obtenció shan desimetritzat els diols propargílics en els corresponents 2-fenil-2-alquen-1,4-diols, els dicarbamats daquests diols allílics han estat els substrats sobre els quals sha dut a terme una ciclació intramolecular amb diferents catalitzadors metàllics. Sha trobat en aquest treball, que els més selectius per a la formació doxazolidinones amb centre quaternari són els complexos de Ni(0), generats in situ, i els de Pd(II). Una vegada preparades aquestes oxazolidinones quaternàries shan transformat en precursors dalfa-fenil beta-hidroxi alfa-aminoàcids i alfa-hidroximetil beta-hidroxi alfa-aminoàcids.
" SUMMARY:
In this Thesis we have demonstrated the usefulness of symmetrical 1,4-propargylic diols as chiral synthons. For this aim, we have used these compounds in several synthetic routes. These symmetrical diols have been synthesized in an enantioenriched way, through the addition on a zinc acetilyde to an aldehyde in the presence of N-methylephedrine. Furthermore, this method allows us the preparation of unsymmetrical propargylic diols with an independent control of the configurations.
On the other hand, we have started the study of a kinetic resolution of these diols with the commercially available lipase Novozym 435 (Chapter one).
Having these starting materials in hand, we have applied them to the synthesis of paraconic acids (Chapter two). Thus, we have developed a new stereoselective route to (?)-phaseolinic acid and their three diastereomers. The key steps of this approach are the preparation of the diol by ring closing metathesis (RCM) and the Ireland-Claisen rearrangement of the corresponding dipropionate. In this work, we have verified the absolute stereochemistry of the levogir natural product is (S,S,S).
In the third chapter, we have transformed these 1,4-propargylic diols in 1,3-oxazolidin-2-ones by means of the stereoselective cyclization catalysed by palladium(0). In addition, we have developed a protocol for convert these oxazolidinones into beta-hydroxy alpha-amino acids protected as a cyclic carbamate. We have applied these results to afford the (2S,3S)-beta-hydroxyleucine.
Finally, in the fourth chapter we have initiated the studies towards the synthesis of quaternary beta-hydroxy alpha-amino acids. The desymmetrization of these diols afforded the corresponding 2-phenyl-2-alkene-1,4-diols. The dicarbamates of these diols have been used as the substrates for the cyclization in the presence of several metals as catalysts. We have found that the most selective catalysts to prepare the desired oxazolidinones with quaternary carbon were the Ni(0) complexes generated in situ, and some palladium(II) species. To finish this chapter, these oxazolidinones were converted into precursors of alpha-phenyl beta-hydroxy alpha-amino acids and alpha-hydroxymethyl beta-hydroxy alpha-amino acids. "
