Tiocarbamatos y tioureas de carbohidratos: síntesis de 1,3-O,N-heterociclos enantiopuros, receptores quirales y glicomiméticos
- Autores: José L. Jiménez Blanco
- Directores de la Tesis: José Fuentes Mota (dir. tes.), Carmen Ortiz Mellet (dir. tes.), José Manuel García Fernández (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 1996
- Idioma: español
- Número de páginas: 297
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Barluenga Mur (presid.), Rosario Fernández Fernández (secret.), Julio Delgado Martín (voc.), Adrián M. Angeles Pradera (voc.), Soledad Penadés Ullate (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
El medio biológico es esencialmente quiral. No sólo las biomeléculas, sino también muchos fármacos tienen componentes activos quirales siendo, en la mayoría de los casos, uno de los dos eantiómeros mucho más activo que el otro debido a que su modo de acción implica interacciones específicas a través de tres o más puntos con enzimas o receptores naturales. La concepción y el desarrollo de métodos que permitan acceder a compuestos enantiopuros es por tanto uno de los desafíos mayores en química orgánica, tanto desde un punto de vista comercial como académico.
La síntesis de una sustancia quiral en forma enantioméricamente pura puede abordarse a partir de precursores naturales asequibles con elevada pureza óptica. La facilidad de acceso a estos precursores es la que determina el éxito de la aproximación, que ha sido sistematizada pro Hanessian y col. en lo que se conoce como �método del Quirón� (the chiron approach). El principio director de esta metodología es la conservación de la estereoquímica; se fragmenta la molécula objetivo de manera que la perturbación de los centros estereogénicos sea mínima.
Es posible también partir de precursores racémicos, utilizando reacciones estereoespecíficas y/o estereoselectivas. El producto final es, po supuesto, un racémico y se precisará entonces una última etapa de desdoblamiento óptico. Alternativamente puede acudirse a la síntesis asimétrica, utilizando reactivos, disolventes o catalizadores quirales que permitan orientar una o varias etapas de la ruta sintética por una vía quiral.
En cualquier caso, todas estas estrategias requieren, en algún momento de la secuencia de la síntesis, la participación de compuestos de elevada pureza óptica, ya sea como productos de partida, ya sea como auxiliares quirales que permitan la resolución de mezclas racémicas o el control esteroquímico de las reacciones orgánicas. Tanto uno como otros proceden, en la gran mayoría de los casos, del medio natural, la �fuente de quiralidad� (the chiral pool).
Los carbohidratos son los productos naturales quirales más universalmente extendidos. En ellos, numerosos grupos funcionales y centros estereogénicos se combinan en una sola molécula que, además, puede experimentar transformaciones de manera regio- y estereoespecífica. Todo ello, unido a su bajo coste y a que frecuentemente pueden obtenerse fácilmente en forma pura, ha potenciado la utilización de los azúcares como moldes quirales en la preparación de otros compuestos enantiopuros menos asequibles.
Sin embargo, durante mucho tiempo los carbohidratos no fueron utilizados como auxiliares quirales en síntesis esteroselectiva, sin duda debido a su complejidad estructural. La situación ha cambiado radicalmente en las dos últimas décadas, con la evidencia de que las moléculas de carbohidratos contienen una cantidad considerable de información regio- y estereoquímica que la naturaleza es capaz de utilizar y que es posible también organizar químicamente y utilizar en procesos de estereodiferenciación.
La complejación es también un fenómeno omnipresente en sistemas biológicos que aparece generalmente asociado a receptores quirales de estructura definida y proporciones poliméricas. Aunque la importancia de las uniones no covalenes en complejos que implican tanto moléculas en su estado fundamental como estados de transición es equiparable a la de los enlaces covalentes en los compuestos, la naturaleza de las interacciones supramoleculares empieza sólo ahora comprenderse. A ello han contribuido en gran medida las cicloamilosas o ciclodextrinas (CDs), obtenidas por degradación enzimática del almidón. Estos ciclooligosacáridos, formados por unidades de ?-D-glucopiranosa, y por tanto enantiopuros, presetan una cavidad lipófila susceptible de incluir moléculas orgánicas apolares en agua, y son muy buenos modelos para la compresión de la especificidad de la interacción enzima-sustrato y en general para el estudio del fenómeno de reconocimiento quiral.
La necesidad de controlar las interacciones receptor-huésped en las CDs naturales ha llevado al diseño de nuevos receptores bien por modificación química de aquellas (CDs de segunda generación) bien por síntesis de nuevos ciclooligosacáridos (CDs de tercera generación). Ambas estrategias plantean problemas específicos de síntesis orgánica que derivan, en gran medida, de la polifuncionalidad inherente a las moléculas de azúcar.
Además de la quiralidad, otras propiedades como la distribución de grupos hidrófilos e hidrófobos, la posibilidad de establecer puentes de hidrógeno o su facultad para formar complejos de coordinación tienen también una gran importancia en procesos de reconocimiento molecular que implican carbohidratos y podrían utilizarse análogamente para inducir proceso de estereodiferenciación.
Paralelamente, el papel de los carbohidratos como portadores de información biológica ha estimulado enormemente el desarrollo de glicomimétricos específicos, es decir análogos de azúcares capaces de limitar la estructura y las propiedades de os carbohidratos. La especificidad de la interacción de estos pseudoazúcares con enzimas depende en general requerimientos quirales, y frecuentemente los productos de partida para su construcción son también carbohidratos.
La utilización de carbohidratos como fuente de quiralidad en la preparación de compuestos enantiopuros, auxiliares quirales, receptores quirales o glicomiméticos requiere el desarrollo de métodos de funcionalización selectiva que permitan controlas la información quiral contenida en la molécula y que, en muchos casos, tienen una aplicación limitada. En esta Tesis nos hemos planteado el desarrollo de una metodología general de síntesis aplicable a cada uno de os objetivos mencionados buscando el máximo de simplicidad experimental. La idea inicial contempla la reactividad diferencial del grupo amino de aminoazúcares fácilmente asequibles y su transformación en derivados tiocarbámicos con estructura heterocíclica o macrocíclica. La síntesis y reactividad de N-tiocarbonil aminoazúcares ha sido revisada recientemente.
Nos hemos limitado en este estudio al caso de 1-amino-1-desoxicetosas, 6-amino-6-desoxialdosas y 3-amino-3-desoxialdosas, y a derivados de tipo tiocarbamato y tiourea. La preparación de los compuestos de partida se ha optimizado en comparación con síntesis precedentes y su transformación en los productos finales no requiere en ningún caso más de tres etapas suplementarias. Además, se evita en lo posible la utilización de grupos protectores y en el caso de reacciones de macrociclación se ha seguido una estrategia de síntesis altamente convergente. El éxito de la aproximación desarrollada y su versatilidad radica en el alto grado de regioselectivad y excelente rendimiento con el que transcurren las tres reacciones que básicamente se utilizan en las etapas finales de las síntesis y que involucran los grupos amino, hidroxilo o carbonilo del aminoazúcar, a saber: (a) la formación de tiocarbamatos cíclicos intramoleculares a partir de aminoalcoholes, (b) la condensación de isotiocianatos con amoníaco y aminas y (c) la cilcación intramolecular de ?-oxotioureas.
Los resultados recogidos en esta Memoria se han agrupado en dos bloques, atendiendo a la naturaleza del aminoazúcar precursor. Un primer grupo de resultados comprende la preparación de heterociclos enantiopuros, la funcionalización de oligosacáridos no reductores (incluyendo ciclodextrinas) y la síntesis de receptores ciclooligosacarídicos a partir de aminoazúcares primarios. El segundo incluye la preparación de auxiliares quirales y de glicomiméticos que incorporan la arupación tiourea en el anillo de azúcar (glicomiméticos) a partir de aminoazúcares secundarios. En todos los casos se ha llevado a cabo un profundo análisis estructural de los compuestos preparados.
