Descifrando las bases genéticas de enfermedades complejas: enfermedad de Behçet
- Autores: Lourdes Ortiz Fernández
- Directores de la Tesis: Francisca González Escribano (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Carlos Lopez Larrea (presid.), Antonio Carrillo-Vico (secret.), Marta Alarcón Riquelme (voc.), Enrique de Ramón Garrido (voc.), Blanca María Rueda Medina (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
¿Descifrando las bases genéticas de enfermedades complejas: Enfermedad de Behçet¿ Las enfermedades de base inmunológica, suponen un problema sanitario considerable, ya que, tienen un impacto social y económico muy elevado. Se trata de enfermedades crónicas que afectan a la calidad de vida de los pacientes y generan problemas de incapacidad laboral e incluso, en los casos más graves, reducen la esperanza de vida de los pacientes. Además, son enfermedades complejas, ya que, se desencadenan por la interacción de múltiples factores, tanto ambientales como genéticos. Entre las estrategias más utilizadas para estudiar el componente genético de estas enfermedades se encuentran los estudios caso-control. Dentro de estos estudios, existen diferentes abordajes que difieren tanto en las tecnologías disponibles como en la estrategia de selección de los genes de interés. En los últimos años se ha producido un gran avance tecnológico que está generando gran cantidad de información y que ha generado una mejora paralela en las técnicas de análisis. Un ejemplo de enfermedad compleja es la enfermedad de Behçet (BD), también conocida como la enfermedad de la ruta de la seda, ya que, su prevalencia se corresponde con esta ruta comercial. Es una vasculitis de base inmunológica que se clasifica como enfermedad de patrón mixto, ya que, se origina por falta de regulación de componentes tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa. En cuanto al componente genético, el factor más importante y conocido hasta la fecha es el sistema HLA, más concretamente las moléculas de clase I y, entre ellas, una determinada molécula codificada por los alelos del grupo HLA-B*51. Sin embargo la región HLA solo explica el 20-30% de la carga genética de la enfermedad. Fuera de esta región, también se han descrito genes asociados con la enfermedad, pero muchas de las asociaciones todavía no están claras, bien porque no se han realizado replicaciones en otras poblaciones, o bien, porque los resultados de diferentes estudios son contradictorios.
El objetivo general de nuestro estudio fue estudiar las bases genéticas de la enfermedad de Behçet, para lo cual nos planteamos tres objetivos específicos: 1) Replicación en población europea de asociaciones genes/enfermedad descritas en otras poblaciones; 2) Búsqueda de nuevos genes candidatos; 3) Mejora del conocimiento del papel de las moléculas HLA en la enfermedad. Para llevar a cabo este trabajo, lideramos un estudio multicéntrico en el que participan 16 hospitales de toda España, consiguiendo así reclutar 416 pacientes y unos 2300 controles sanos. La recopilación de esta cohorte de pacientes es un logro considerable, ya que, se trata de una enfermedad rara y, de hecho, esta es la cohorte europea más amplia de las que se han descrito.
Para alcanzar el objetivo 1 se seleccionaron polimorfismos de cambio simple de nucleótido (SNPs) en varios genes que se genotiparon en pacientes y controles utilizando métodos moleculares. Por un lado, elegimos los genes TNFAIP3, JAK1 y la familia de genes GIMAP, los cuales se habían descrito recientemente como asociados a la enfermedad en población asiática sin que se hubiesen realizado estudios de replicación en otras poblaciones. Nuestros resultados indican que estos genes no se encuentran asociados en población Europea. Por otro lado, elegimos CCR5 y PTPN22, genes muy importantes en otras enfermedades inmuno-mediadas, ya que, se habían realizados varios estudios analizando la asociación de estos genes con la enfermedad con resultados contradictorios. Nuestro trabajo, que aporta nuevos datos en población española y un meta-análisis incluyendo todos los estudios disponibles, descarta un papel relevante de estos genes en esta patología.
Para la consecución del objetivo 2 utilizamos dos plataformas de genotipado, una de rendimiento medio y otra de genotipado a gran escala. Los resultados de nuestro estudio sugieren asociación de dos loci que no se habían relacionado previamente con la enfermedad: el cluster génico IFI16/AIM2 y JRKL/CNTN5. Además encontramos asociación de SNPs de los genes IL23R, IL12A, CCR1, STAT4, UBASH3B y KIR2DL4 cuya relación con esta patología, se había descrito en otras poblaciones y en los que, por tanto, nuestro trabajo constituye un estudio de replicación en nuestra población.
Para lograr el objetivo 3, utilizamos los resultados obtenidos con la plataforma de alto rendimiento y nuevos algoritmos de imputación específicos para la región HLA que permiten un análisis más completo de esta compleja región. Nuestros resultados descartan asociación de las moléculas de HLA de clase II, de HLA-C y de otras moléculas HLA de clase I no clásicas como MICA con la enfermedad. En cuanto al resto de las moléculas de clase I, además de la esperada, asociación con HLA-B*51 encontramos asociación con B*57, B*15, A*02 y A*03. Por último, nuestro estudio sugiere, utilizando las posibilidades de análisis de los nuevos algoritmos, que las posiciones aminoacídicas más relevantes en la enfermedad son la posición 97 de la molécula HLA-B y la posición 66 de la molécula HLA-A.
