Resumen de Implicación de JAK2 en el desarrollo de los linfomas linfoblásticos de células T
La vía JAK-STAT juega un papel importante en la proliferación, supervivencia y diferenciación de células progenitoras linfoides. Sin embargo, se sabe muy poco de la contribución de JAK2 al desarrollo de los linfomas linfoblásticos de células T (T-LBL). En esta tesis hemos identificado una muestra con una translocación activante TEL-JAK2, y seis mutaciones de cambio de sentido que se reparten en dos de las 16 muestras de T-LBL analizadas. Tres de estas mutaciones son nuevas para el gen JAK2, y las otras se describen por primera vez en T-LBLs.
Curiosamente, las mutaciones I682T y R683G podrían haber surgido por un mecanismo de editado del ARN. Además, los dos linfomas con las mutaciones de JAK2 mostraron cada uno diferentes transcritos mutantes lo que sugiere la existencia de heterogeneidad sub-clonal. Los ensayos funcionales revelaron que las mutaciones H574R y R683G son capaces de activar constitutivamente la vía JAK-STAT en las células g2A, y de permitir la proliferación de las células BaF3-EpoR en ausencia de citoquina. Por otro lado, la hipermetilación aberrante del promotor de SOCS3 podría estar contribuyendo a la activación de la vía JAKSTAT.
Uno de los aspectos de mayor interés es que las muestras con mutaciones en JAK2 presentan unos niveles más elevados de expresión del gen LMO2 en los linfomas primarios, sugiriendo un nexo de unión entre el carácter mutacional de JAK2 y la capacidad de inducir aLMO2, que fue confirmado mediante transfecciones en las células g2A con cada una de las seis mutaciones. Por tanto, proponemos que JAK2puede contribuir al desarrollo de los T-LBLs por medio de dos mecanismos diferentes, y que el uso de pan-inhibidores de las quinasas JAKs en combinación con drogas epigenéticas debería ser considerado en los futuros tratamientos de estos pacientes.
