Resumen de Búsqueda de marcadores genéticos predictores de respuesta a fármacos biológicos en el tratamiento de la psoriasis
La psoriasis es una enfermedad crónica inflamatoria de la piel con un importante componente genético. Los fármacos anti-tumor de necrosis tumoral (TNF) son eficaces en el tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, no curan la enfermedad, son caros, no todos los pacientes responden al tratamiento (~30%) y pueden producir efectos adversos graves. Por ello, es fundamental estudiar biomarcadores, como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que permitan predecir qué pacientes serán respondedores o no a un determinado fármaco. El número de estudios farmacogenéticos realizados en psoriasis es muy limitado y se requiere una replicación de los resultados. Además, el avance del conocimiento en la etiopatogenia de la psoriasis ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos que suponen una alternativa terapéutica para los pacientes no respondedores. Por tanto, entre los objetivos de nuestro estudio destacan la selección e identificación de SNP para evaluar su influencia en el desarrollo de la psoriasis con respecto a controles sanos, así como su asociación con la predicción de la respuesta terapéutica a los fármacos biológicos y el desarrollo de reacciones psoriasiformes paradójicas a consecuencia del tratamiento.
El estudio de la búsqueda de marcadores genéticos que pueden modificar el riesgo de desarrollar psoriasis (N=191 pacientes vs. 197 controles) mostró 9 SNP significativos en los genes PTPN22, CD226, TYK2, IL12B, IL1A, SLC22A4, TNFAIP3, HLA-C e IKBKB. Estos resultados ponen de manifiesto la importancia del sistema inmune en el desarrollo de la psoriasis moderada-grave en placas y podrían mejorar el entendimiento de la etiopatogenia de esta enfermedad.
El estudio de eficacia (N=144 pacientes tratados con anti-TNF) mostró una asociación entre polimorfismos en los genes PGLYR4, ZNF816A, CTNNA2, IL12B, MAP3K1 y HLA-C y la respuesta a los 3 meses del tratamiento (PASI75). No obstante, los únicos SNP replicados a los 6 meses del tratamiento se localizaron en los genes IL12B y MAP3K1. Además, el polimorfismo en IL12B fue significativo al año del tratamiento. Otros genes asociados con la respuesta terapéutica a los anti-TNF a los 6 meses del tratamiento fueron FCGR2A, HTR2A y CDKAL1. Este estudio es el primero en mostrar una posible asociación entre estos polimorfismos y la respuesta al tratamiento.
Por otro lado, la psoriasis mejora cuando la IL17 es bloqueada y se ha demostrado la eficacia de los fármacos anti-IL17. Además, los anti-TNF afectan a la ruta de señalización de la IL17. Por ello, se buscó una posible asociación entre 3 SNP adicionales en los genes IL17A e IL17F y la psoriasis y/o la respuesta a los fármacos anti-TNF y ustekinumab. Los resultados sólo mostraron una asociación entre el rs763780 (IL17F) y la respuesta a ustekinumab (N=70) e infliximab (N=37) a los 3 y 6 meses, así como, una asociación entre el rs763780 y la respuesta a adalimumab a los 6 meses del tratamiento (N=67).
Hubo 25 pacientes que desarrollaron reacciones psoriasiformes paradójicas a consecuencia del tratamiento con anti-TNF (22 psoriasis guttata y 3 eritrodérmica). Los resultados mostraron 5 SNP en los genes IL23R, FBXL19, CTLA4, SLC12A8 y TAP1 asociados con estas reacciones cutáneas. Este es el primer estudio que se realiza en este campo en psoriasis. Previamente sólo se había asociado el gen IL23R con el desarrollo de estas lesiones en enfermedad inflamatoria intestinal.
Finalmente, podemos concluir que la información recopilada en este estudio puede ser de interés para aumentar los conocimientos actuales sobre la etiopatogenia de la psoriasis y acercarnos un poco más a la medicina personalizada.
