Bases moleculares de la resistencia a taxanos y nuevas alternativas terapéuticas en el cáncer avanzado de mama y próstata
- Autores: María de la Luz Flores de Mera
- Directores de la Tesis: Miguel Ángel Japón Rodríguez (dir. tes.), Carmen Sáez Torres (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Número de páginas: 142
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan José Toledo Aral (presid.), David Pozo Pérez (secret.), Carolina Adoración Castilla Ramírez (voc.), Alberto Pascual Bravo (voc.), José Palacios Calvo (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
Introducción Los taxanos son drogas dirigidas a microtúbulos ampliamente utilizadas en el tratamiento del cáncer avanzado de mama y de próstata, dos de los cánceres diagnosticados con mayor frecuencia en mujeres y hombres respectivamente. Estos quimioterápicos ejercen su acción interaccionando con β-tubulina e inhibiendo la dinámica de los microtúbulos, esto impide la formación del huso mitótico y el alineamiento de los cromosomas en la placa metafásica. Estos eventos activan el punto de control del huso mitótico y se produce una parada prolongada de las células en G2/M, tras lo cual, las células tumorales pueden morir durante la parada en mitosis o salir de la mitosis mediante deslizamiento, tras lo cual, pueden morir, quedar bloqueadas en G1 o iniciar una nueva ronda de ciclo celular. Cuando las células mueren, normalmente se activa la vía apoptótica intrínseca, siendo esenciales las proteínas de la familia Bcl-2 formada por miembros anti- y pro-apoptóticos. Cualquier alteración que afecte al equilibrio entre ellos como sobre-expresión de anti-apoptóticos, infra-expresión de pro-apoptóticos o defectos en la señalización de la apoptosis contribuyen a la progresión del cáncer y a la aparición de resistencia a quimioterápicos. A pesar de que los taxanos han supuesto un gran avance en el tratamiento de la enfermedad metastásica del cáncer de mama y próstata, sus efectos secundarios junto con la adquisición de resistencia, hacen necesaria la identificación de los mecanismos moleculares responsables de la adquisición de resistencia y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
Desarrollo teórico - Estudiar la respuesta apoptótica inducida por taxanos y otras drogas dirigidas a microtúbulos en líneas celulares de cáncer de mama y próstata, así como los efectos sobre el ciclo celular, sobre las proteínas de la familia Bcl-2 y sobre las vías de señalización implicadas en la respuesta apoptótica.
- Realizar análisis de expresión inmunohistoquímica de proteínas de interés en biopsias de pacientes con cáncer de mama o próstata, así como como su correlación con parámetros clínicos o con respuesta al tratamiento con taxanos.
- Desarrollar nuevas estrategias terapéuticas mediante la combinación de taxanos con otros antimitóticos u otros fármacos, con el objetivo de sensibilizar a las líneas celulares de cáncer de mama y próstata resistentes a taxanos.
Bibliografía - Castilla C, Chinchón D, Medina R, Torrubia FJ, Japón MA, Sáez C. PTPL1 and PKCδ contribute to proapoptotic signalling in prostate cancer cells. Cell Death Dis 2013; 4:e576.
- Castilla C, Flores ML, Medina R, Pérez-Valderrama B, Romero F, Tortolero M, Japón MA, Sáez C. Prostate cancer cell response to paclitaxel is affected by abnormally expressed securin PTTG1. Mol Cancer Ther 2014; 13(10):2372-2383.
- Flores ML, Castilla C, Ávila R, Ruiz-Borrego M, Sáez C, Japón MA. Paclitaxel sensitivity of breast cancer cells requires efficient mitotic arrest and disruption of Bcl-xL/Bak interaction. Breast Cancer Res Treat 2012, 133(3):917-928.
- Flores ML, Castilla C, Gasca J, Medina R, Perez-Valderrama B, Romero F, Japón MA, Sáez C. Loss of PKCδ induces prostate cancer resistance to paclitaxel through activation of Wnt/β-catenin pathway and Mcl-1 accumulation. Mol Cancer Ther. Aceptado 2016/04/07.
