Modelització de receptors acoblats a proteïna G: disseny dagonistes i antagonistes

• Autores: Mireia Olivella i Garcia
• Directores de la Tesis: Leonardo Pardo Carrasco (dir. tes.), Mercedes Campillo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2005
• Idioma: catalán
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • Els receptors acoblats a proteïna G són una família de proteïnes de membrana que està implicada en moltes malalties duna gran importancia en la nostra societat actual. Degut a la manca destructures tridimensionals daquests receptors sha desenvolupat un protocol per tal destudiar-los in silico. Aquest protocol utilitza les simulacions de dinàmica molecular per a estudiar lestructura i la funció dels GPCRs tot tenint en compte lentorn hidrofòbic de la bicapa lipídica en el que es troben i lefecte dels residus de serina i treonina en la conformació de les hèlixs alfa daquests receptors. A partir del protocol sha construit i validat a través del disseny racional de fàrmacs un model tridimensional per receptor 5-HT1A que a més a més és vàlid per a la majoria dels receptors de les amines biogèniques. Aquest model sha utilitzat per a identificar el mode dunió dels receptors serotoninèrgics amb els seus lligands. La modelitzaió del mode dunió dels receptors amb els seus lligans ha permès el disseny de nous lligands amb més afinitat i selectivitat. Tot el treball computacional sha validat a través de la síntesi i avaluació farmacològica dels lligands així com amb experiments de mutagènesi dirigida.

    G-protein coupled receptors (GPCRs) are membrane proteins that transduce and amplify extracellular chemical signals to the interior of the cell. Due to its prominent role in cell signalling, GPCR malfunction is involved in a wide variety of diseases. Because of the lack of X-ray resolved GPCR structures, this thesis presents a protocol to study the structure and function of these proteins in silico. This protocol is based on molecular dynamics simulations, and takes into account explicitly the hydrophobic environment of the receptors due to the surrounding cellular membrane. In addition, it considers the influence of serine and threonine residues in the global conformation of the hydrophobic transmembrane alpha-helices that constitute the structural feature common to all GPCRs. Based on this protocol, a three dimensional model for 5-HT1A receptor has been constructed, which is valid for most of the biogenic amine receptor family. The computational models of the binding site of serotoninergic receptors have been validated through the synthesis and pharmacological evaluation of new ligands, and through site-directed mutagenesis experiments. This way, these three-dimensional models have allowed to identify and characterize the binding site of the serotoninergic receptors 5-HT1A, 5-HT4 and 5-HT7, and to design new ligands with improved affinity and selectivity for these receptors.